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목차
국문요약 10
I. 서론 12
1. 만성 신질환자와 심혈관계 질환 12
2. 혈관 석회화의 종류와 심혈관계 질환과의 연관성 13
3. 동맥 경화도의 측정 방법과 임상적 의미 13
4. 호모시스테인 대사 14
5. 고호모시스테인 혈증과 관계된 유전 이상 16
6. MTHFR C677T 유전자 변이와 혈관 질환 17
7. 연구 목적 17
II. 대상 및 방법 18
1. 대상 18
2. 대상 환자의 자료 수집 18
3. 생화학적 검사 19
4. 혈압과 맥압의 측정 19
5. 혈관 석회화의 측정 20
6. 맥파 전도 속도의 측정 20
7. MTHFR C677T 유전자 아형 분석 22
8. 통계 분석 23
III. 결과 24
1. 대상 환자의 임상적 특징 24
2. MTHFR C677T 유전자 아형에 따른 특징 28
3. MTHFR C677T 유전자형과 혈장 호모시스테인 농도 33
4. 복합비타민 복용 여부에 따른 혈장 엽산과 호모시스테인 농도 34
5. 혈장 호모시스테인에 영향을 주는 인자 35
6. 혈관 석회화 점수에 따른 특성 41
7. 혈관 석회화의 위험 인자 44
IV. 고찰 47
V. 결론 52
참고문헌 53
Abstract 63
Table 1. Baseline characteristics. 26
Table 2. Clinical characteristics according to MTHFR C677T genotypes. 29
Table 3. Correlation analysis of factors affecting plasma homocysteine level. 37
Table 4. Linear regression analysis of factors affecting plasma homocysteine level 38
Table 5. Clinical characteristics according to the existence of vascular calcification 42
Table 6. Factors associated with the existence of vascular calcification in logistic regression analysis. 45
Table 7. Factors associated with high vascular calcification scores (〉 3) in logistic regression analysis. 46
Fig. 1. Metabolism of homocysteine 15
Fig. 2. Calcification score is the sum of the presence (1) or absence (0) of parallel linear calcifications in each section. In the example, hands score in this example is 4 (A); pelvis score is 4 (B). total score is the sum of pelvis and hands score (8). 21
Fig. 3. Polymerase chain reaction of MTHFR C677T polymorphism. 22
Fig. 4. Etiology of end stage renal disease (%); CGN, chronic glomerulonephritis; DM, diabetes; HTN, hypertension; PCK, polycystic kidney disease. 25
Fig. 5. Prevalence of cardiovascular disease 30
Fig. 6. The frequency of MTHFR C677T genotypes 31
Fig. 7. Vascular calcification scores according to age groups 32
Fig. 8. Plasma homocysteine level according to MTHFR C677T polymorphism. Wild type means MTHFR 677 CC type. 33
Fig. 9. Plasma folate and homocysteine level according to the usage of mutivitamin. 34
Fig. 10. Plasma homocysteine level according to gender. 36
Fig. 11. Plasma homocysteine level according to serum creatinine level. 39
Fig. 12. Plasma homocysteine level according to serum albumin level. 40
초록보기 더보기
5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)은 호모시스테인의 재메틸화에 관여 하는 주요 효소로 MTHFR C677T 유전자에 변이가 있을 경우 효소 활성도가 약 30-70% 감소하고 고호모시스테인 혈증을 유발한다. 호모시스테인은 혈관 내 산화스트레스 유발, 혈관세포 증식 자극 등을 통해 혈관 석회화를 유도하고 심혈관계 질환에 기여한다고 생각되어지고 있다. 하지만, MTHFR C677T 유전자 변이가 말기신질환 환자의 혈관 석회와, 맥파 전도 속도에 미치는 영향에 대해서는 잘 알려지지 않았다. 저자들은 단일기관 단면연구를 통해 유지혈액투석환자에서 MTHFR C677T 유전자형이 혈관석회화, 동맥경화도, 그리고 심혈관계 질환에 미치는 영향을 분석하였다.
2009년 4월 1일부터 2009년 12월 31일까지 9개월간 분당차병원 신장센터에서 혈액투석 치료를 받는 환자 중 선정기준과 제외기준에 따라 152명 (남자 83명, 여자 69명)을 선정하여 대상으로 하였다. 모든 대상 환자는 말기 신질환 진단 후 3개월 이상 혈액 투석 치료를 받는 상태였으며 급성 감염질환이나 혈역학적으로 불안정한 환자들은 제외하였다. 혈액검사는 주중 혈액투석 시행 전에 시행되었으며 맥파 전도 속도는 15분 이상 누워서 안정을 취한 후 VP-2000 (Colin Corporation, Komaki, Japan)을 이용하여 측정되었다. 혈관 석회화도 측정은 양손과 골반 단순 X-ray 촬영을 하여 0에서 8까지 점수화하였다. MTHFR C677T 유전자 아형 검사는 환자의 말초혈액의 백혈구에서 DNA를 추출한 후 PCR/RFLP (restriction fragment length polymorphism)을 이용하여 시행하였다.
전체 환자의 평균 나이는 56.8 ± 13.8세였으며 심혈관계 질환의 유병율은 약 44.4% 이었다. MTHFR 677 유전자형의 분포는 CC (28.9%), CT (47.4%), TT (23.7%)로 나타났다. TT 형을 가진 환자에서 CT, CC 형을 가진 환자에 비해 혈관 석회화 점수가 유의하게 높게 나타났으며(2.33±2.7 vs 1.32±2.1, 0.59±1.5, P=0.002), 말초혈관질환의 유병율 (22.2% vs, 12.5%, 2.3 %, P=0.006)도 유의하게 높았다. 환자군을 60세 이상과 이하 군으로 나누어 다시 분석해 보았을때, TT 유전자형은 60세 이하의 환자군에서만 높은 혈관 석회화 점수 (2.29±2.8 vs 0.91±1.6, 0.33±1.0, P=0.004), 뇌혈관 질환 (50.0% vs, 19.6%, 22.2%, P=0.031), 말초혈관 질환 유병율 (25.0% vs, 6.5%, 1.2%, P=0.006) 과 유의한 관계를 보였다. 60세 이상의 환자군에서는 유전자형에 따른 혈관 석회화, 심혈관계질환 유병율에 유의한 차이가 없었다. MTHFR C677T 유전자 아형과 맥파 전도속도와의 유의한 관계는 찾을 수 없었다. 혈장 호모시스테인 농도는 혈관석회화, 맥파전도 속도, 심혈관계 질환 모두와 유의한 관계가 없었다. 혈관 석회화에 독립적으로 영향을 끼치는 위험인자를 분석하기 위해 혈관석회화 점수 1점 이상으로 관찰되는 경우를 종속변수로 하여 로지스틱 회귀분석을 하였다. 다변량 회귀분석 결과 CC 유전자형을 가진 경우 보다 CT 유전자형을 가진 경우 혈관 석회화가 존재할 odds ratio (OR) 는 1.394 (95% confidence interval [CI]; 1.04-45.62, P=0.042), TT유전자형을 가진 경우 OR는 1.580 (95% CI; 1.14-20.50, P=0.032)로 점차 증가하는 것을 알 수 있었다. 또한, 혈관 석회화 점수가 4점 이상으로 높게 관찰되는 경우를 종속변수로 하여 로지스틱 회귀분석을 하였을 때, TT 유전자형을 가진 경우 혈관 석회화 점수가 4점 이상으로 높게 나타날 OR는 전체 환자군에서 1.66 (95% CI; 1.14-20.50, P = 0.032), 60세 이하의 환자군에서는 2.41 (95% CI; 1.70-73.29, P = 0.012)로 젊은 투석 환자군에서 위험도가 더욱 높게 나타났다.
결론적으로 본 연구는 MTHFR C677T 유전자 변이가 만성 혈액 투석환자의 혈관석회화에 영향을 끼치는 독립적인 위험인자일 가능성을 제시하고 있다.
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