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ABSTRACT

Contents

CHAPTER 1. Introduction 9

1.1. Heart Failure Post-Myocardial Infarction 9

1.2. Engineered Cardiac Tissue for Repairing Myocardial Infarction 9

1.2.1. Patch-type 3D cardiac tissue constructs 10

1.2.2. Decellularized ECM as a potent biomaterial 10

1.3. 3D cell printing technology 11

1.3.1. Cell and bioinks 11

1.4. 3D cell printing of vascularized tissue construct 13

1.5. Research objective 14

1.6. Scope of the dissertation 15

CHAPTER 2. Development and characterization of decellularized extracellular matrix bioink 17

2.1. Introduction 17

2.2. Preparation of dECM bioink 20

2.2.1. Decellularization of tissues 20

2.2.2. Biochemical characterization of dECMs 21

2.2.3. Preparation of dECM solution and pre-gel 24

2.3. Rheological characterization 25

2.4. Printing of cell-laden structure using dECM bioink 28

2.4.1. Cell encapsulation in the dECM pre-gel 28

2.4.2. Printing of cell-laden construct 28

2.5. Tissue specific gene expression 33

2.6. Tissue formation 38

2.7. Summary 41

CHAPTER 3. Modulation of rheological and mechanical properties of heart decellularized extracellular matrix bioink 44

3.1. Introduction 44

3.2. Printing of VB2-mixed hdECM bioink and two-step crosslinking process 47

3.2.1. Preparation of dECM bioink 47

3.2.2. Two-step crosslinking process during printing of VB2-mixed hdECM bioink 47

3.3. Cell viability test 49

3.4. Rheological analysis 50

3.4.1. Rheological analysis of VB-2 mixed hdECM bioink 50

3.5. Printing parameter study 54

3.6. Biological effects of the advanced hdECM bioink 55

3.6.1. Gene expression analysis 55

3.6.2. Growth factor releasing test 56

3.7. Summary 58

CHAPTER 4. 3D Vascular network printed constructs for rapid tissue vascularization and integration in vivo 60

4.1. Introduction 60

4.2. In vitro assessment of the effect of hdECM bioink on endothelial cell maturation 61

4.3. In vivo assessment of rapid vascularization 62

4.3.1. Cell cultures 62

4.3.2. Preparation of bioink 63

4.3.3. Printing of vascular network printed constructs 63

4.3.4. Vascularization of 3D printed tissue construct in vivo 64

4.4. Summary 67

CHAPTER 5. 3D Cell Printing of Pre-Vascularized Cardiac Tissue Construct for Repairing Myocardial Infarction 69

5.1. Introduction 69

5.2. 3D printing of prevascularized cardiac tissue construct 71

5.2.1. Cell cultures 71

5.2.2. Preparation of cell-laden bioink 72

5.2.3. Printing of vascular network printed constructs 72

5.3. Structure engraftment on hearts 73

5.3.1. Rat myocardial infarction model 73

5.4. Reduced cardiac remodelling 74

5.5. Restoration of cardiac contractile function 74

5.6. Re-muscularization and neo-vessel formation in the injured heart 78

5.7. Migration of the delivered cells towards infarcted region 80

5.8. Summary 82

CHAPTER 6. Conclusion & Future Works 83

6.1. Conclusion 83

6.2. Future Works 84

요약문 86

REFERENCES 88

Curriculum Vitae 95

초록보기

3 차원 세포 프린팅 기술은 조직 재생을 위한 3 차원 구조체 제작에 용이한 기술로, 수 마이크로에서 수 미리 크기의 재료를 원하는 형상으로 배열할 수 있는 장점이 있다. 특히, 세포를 프린팅하기 위해 사용하는 생체적합성 하이드로젤인 바이오잉크는 세포와 직접적으로 닿는 미세환경이기 때문에 이의 적절한 선정은 조직 재생능의 차이를 야기시킨다. 탈세포화 된 세포 외 기질은 실제 조직과 유사한 기능을 구현하기 위한 조직 특이적인 미세환경을 구현하기에 가장 적합한 재료이며, 이의 다양한 조직 재생 기법이 제시되고 있다. 본 연구에서는 탈세포화 된 세포 외 기질을 프린팅이 가능한 바이오잉크로 제작하고 조직 특이적인 미세환경을 3 차원 구조체내에 구현하여 더욱 향상된 조직 재생능을 확인하고자 한다. 또한, 개발된 바이오잉크와 3 차원 세포 프린팅 기술의 결합을 통하여 혈관화 된 3 차원 인공 조직 구조체의 제작 기법을 개발하고, 이의 심근 경색 치료에 적용할 수 있는 가능성을 확인하는 것을 목표로 연구를 수행하였다. 본 연구의 상세 내용은 다음과 같다.

조직에 따른 특정한 생체 내 미세환경을 구현하기 위하여 탈세포화 된 심장, 연골 및 지방 조직 유래 재료를 3 차원 세포 프린팅용 바이오잉크로 적용하는 연구를 수행하였다. 개발 된 바이오잉크를 이용하여 제작된 3 차원 인공 조직 구조체는 내부의 공극이 유지 되어 물질 전달이 원활하고, 재생하고자 하는 조직과 가장 유사한 환경을 구현함으로써 줄기 세포 분화 및 조직 형성에 매우 효과적임을 검증할 수 있었다. 또한, 개발된 탈세포화 된 조직유래 바이오잉크 중 심장 조직 유래 재료의 물성을 조절하는 비타민 B2 기반의 가교 방법을 제시하였다. 이를 통해, 실제 심장 조직과 매우 유사한 기계적 물성을 가지면서 세포에 영향을 주지 않는 정도의 점도 향상을 보였으며, 세포 실험을 통해 미세 환경의 구현과 동시에 기계적 물성을 만족하는 환경을 제공하는 것이 기능 향상에 큰 도움을 주는 것을 확인하였다.

이러한 바이오잉크를 사용하여, 혈관화가 된 3 차원 세포 프린팅 구조체의 개발 연구를 수행하였다. 혈관 내피 세포를 직접적으로 3 차원 세포 프린팅 구조체 내부에 패터닝함으로써 매우 직관적이고 간단한 방법으로 혈관화를 할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 동물 실험을 통하여 혈관 내피 세포와 중간엽 줄기세포를 혼합한 바이오잉크를 이용하여 혈관화를 한 3 차원 세포 프린팅 구조체가 혈관 내피 세포만 존재하는 실험군에 비하여 빠른 혈관화를 보임을 확인하였다.

앞서 개발 된 바이오잉크 및 내부 혈관 제작 공정을 접목하여 제작한 혈관화 된 3 차원 심근 구조체를 심근 경색 모델에 이식한 후 기능적, 조직학적 변화를 관찰하였다. 이와 같이 제작 된 구조체가 이식 된 심근 경색 부위에서 현저히 향상 된 근육화 및 신생 혈관 생성을 관찰할 수 있었고, 심장 초음파를 통하여 기능적 향상을 검증하였다. 또한, 이식한 구조체 내부의 사람 세포가 심근 경색부위로 이동해가는 현상을 관찰하였고, 특히 이동한 세포의 대다수가 신생 혈관 생성에 관여하고 있음을 다양한 조직학적 분석을 통해 확인하였다.

본 연구에서 시도 된 조직 특이적인 바이오잉크의 개발 및 혈관 생성 방법은 줄기 세포가 위치한 특정한 환경을 구현하여 조직 재생을 향상시키는데에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 심근 조직뿐만 아니라, 간, 췌장, 신장 조직등과 같이 신진대사가 매우 활발하여 높은 수준의 혈관화가 요구되는 조직의 재생 및 치료에 널리 이용 될 것이다.

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