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표제지

목차

I. 서론 8

II. 실험방법 11

A. Virtual Screening 11

1. Receptor 와 Substrate 설정 11

2. Binding energy 측정 11

B. 세포 독성도 측정 (MTT) 12

C. Biological Assay 12

1. Cell culture 12

2. Drug treatment 13

3. Protein Extraction 13

4. Protein Quantitative Analysis 13

5. SDS-PAGE 14

6. Western Blot 14

7. Flow Cytometry 분석 15

III. 실험결과 및 고찰 16

A. Virtual Screening 16

B. MTT Assay 24

C. Biological Assay 26

1. Western blot 26

2. Flow cytometry 33

참고문헌 43

국문초록 48

ABSTRACT 49

표목차

Table 1. Importin β1와 H12의 binding energy 값 17

Table 2. H12가 interaction하는 binding site 의 아미노산 서열... 17

Table 3. Importin β1와 각 화합물에 대한 binding energy 값 23

Table 4. MCF-7에 대한 항암물질들의 IC50 값(이미지참조) 25

그림목차

Scheme 1. Aminothiazole 유도체의 합성 방법 8

Figure 1. Aminothiazloe 유도체 H12의 구조 9

Figure 2. Normal cell & Breast cancer cell(HER2 over-expressed) 10

Figure 3. H12와 Importin β1 (KPNB1) docking 결과 16

Figure 4. Binding site에서 H12의 hydrogen bonding 결과 18

Figure 5. Fluoresceine(5FAM)-labelled H12 21

Figure 6. 5FAM-Linker labelled H12 21

Figure 7. 5FAM-H12와 Importin β1 docking 결과 22

Figure 8. 5FAM linker-H12와 Importin β1 docking 결과 22

Figure 9. MCF-7 세포에 대한 Thiazole 유도체(H12)의 IC50 plot(이미지참조) 24

Figure 10. MCF-7 cell 전체에서 H12의 농도에 따른 HER2와... 26

Figure 11. MCF-7 cell 핵 내에서 H12의 농도에 따른 HER2와... 26

Figure 12. HER2 Signal pathway 27

Figure 13. MCF-7 cell 전체에서 H12의 농도에 따른 MEK과... 28

Figure 14. MCF-7 cell 전체에서 H12의 농도에 따른 ERK와 p-ERK... 28

Figure 15. Ras-MAPK pathway 29

Figure 16. MCF-7 Total에서 H12의 농도에 따른 AKT, p-AKT의... 30

Figure 17. PI3K/AKT pathway 31

Figure 18. 세포주기의 모식도 34

Figure 19. 각 cell cycle에 영향을 미치는 Cyclin의 양 35

Figure 20. MCF-7에서 H12의 농도에 따른 G2/M 세포주기 정지 38

Figure 21. MCF-7에서 H12의 시간에 따른 G2/M 세포주기 정지 40

Figure 22. MCF-7 cell 전체에서 H12의 농도에 따른 Cyclin B1,... 41

Figure 23. MCF-7 cell 핵 내에서 H12의 농도에 따른 Cyclin B1,... 41

초록보기

 Aminothiazole 유도체 H12는 Importin β1 (KPNB1)를 타겟으로 하여 작용을 억제함으로 항암기전이 발생한다. KPNB1은 다양한 화합물을 세포질에서 핵으로 운반하는 단백질이다. Computational chemistry로 virtual screening을 실시하여 H12와 KPNB1의 binding energy 계산을 통해 target site를 확인하였다. 또한 in vitro 상에서 flouresceine을 이용하여 binding site를 확인할 때, linker를 먼저 연결하는 것이 신뢰할 만한 결과를 얻기 위한 방법이라는 것을 확인 하였다.

H12는 Importin β1에 결합함으로써 HER2의 transport를 억제시킬 수 있고 이 때 HER2가 매개하는 주요 신호 전달 경로에는 H12가 어떠한 영향도 미치지 않는 다는 것을 검증하였다. 또한 H12가 암세포의 세포주기를 G2/M arrest시켜 세포의 분열과 증식을 억제함으로 암세포의 세포사멸을 유도한다는 것을 검증하였다. 본 연구를 통하여 H12의 유방암 항암제로서의 발전 가능성을 확인하였다.

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