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ABSTRACT

Contents

Introduction 9

Fear memory formation and lateral amygdala 9

Diverse neural circuits that encodes and stores fear memory 11

Dynamic nature of fear memory 12

CHAPTER 1. Brain region-specific activity patterns after recent or remote memory retrieval of auditory conditioned fear 14

Background 15

Materials and Methods 16

Results 18

Amygdala activity after recent and remote memory retrieval 18

Auditory thalamus activity after recent and remote fear memory retrieval 22

Auditory cortex activity after recent and remote fear memory retrieval 26

Region and layer specific activation of secondary auditory cortex 28

Zif268 signal intensity analysis 30

Discussion 32

CHAPER 2. Associative fear memory formation and maintenance with photoactivation of presynaptic auditory inputs in lateral amygdala 36

Background 37

Materials and Methods 39

Results 44

AAV-mediated ChR2-Venus expression in auditory projections in the LA 44

Photostimulation of presynaptic auditory inputs in the LA 46

Fear conditioning with optogenetic CS 49

Glutamatergic synaptic transmission for optogenetic memory formation 51

Impairment of remote memory retention in optogenetic fear conditioning 53

Reactivation of optogenetic CS prevents the time-dependent memory decay 56

Discussion 58

CHAPTER 3. Memory recall and modifications by stimulating neurons with elevated CREB 61

Introduction 62

Materials and Methods 64

Results 72

Temporally specific activation of LA neurons with elevated CREB 72

Fear memory recall by activating CREB neurons 79

Specificity of memory recall by activation of CREB neurons 83

Activating CREB neurons rendered memory labile 87

Memory strengthening by multiple reactivations of CREB neurons 92

Discussion 97

Conclusion 100

References 102

요약문 110

Curriculum Vitae 112

초록보기

 기억은 뇌의 여러 영역에 분산되어 저장되며 내적 외적 자극들에 의해서 끊임없이 변하는 특성을 가진다고 받아들여진다. 이러한 기억 기전의 공간적 시간적 복잡성에도 불구하고 최근의 혁신적 기술개발은 개별 신경회로와 특정 타입의 신경세포들의 기능들을 선택적으로 분석할 수 있도록 하면서 기억 기전의 이해를 넓히는데 큰 역할을 하고 있다. 이 논문에서는 청각 공포 조건화라는 행동 실험 모델을 바탕으로 하여 공포 기억이 형성과 유지 및 변형에 관여하는 기전을 세 개의 독립된 실험 결과로부터 분석하고 있다.

청각 공포 조건화는 고전적 연합 학습의 대표적인 행동모델로 중성적인 자극이 공포를 유발하는 자극과 연합되어 그 자체로 공포를 유발하게 되는 적응 기전이다. 많은 연구들이 공포학습에서 편도체가 연합정보를 저장하는데 핵심적 역할을 한다는 증거들을 밝혀왔다. 그러나 공포학습과 관련된 신경활동과 시냅스 가소성 변화는 뇌의 다른 영역, 특히 편도체로 청각정보를 전달하는 청각시상 이나 청각피질과 같은 영역에서도 함께 발견된다. 본 논문의 첫 번째 연구에서는 외측편도체와 청각 시상 및 청각 피질이 공포학습 후 하루 혹은 30 일 후에 회상될 때 각기 어떤 활성을 보이는지 분석하였다. 신경활성의 정도는 zif268 의 발현 정도를 항체 염색법을 통해 간접적으로 확인하였다. 그 결과 편도체는 하루와 30 일 모두에서 공포 자극에 의한 활성증가를 보인 반면, 청각 시상과 피질은 30 일째 공포 기억 회상에서만 그 활성이 증가 하였다. 이는 편도체가 시간에 관계없이 공포기억의 저장에 중요하다는 기존의 결과들을 다시 확인하는 동시에 청각 시상과 피질이 시간의존적인 방식으로 공포 기억의 장기화에서 어떤 역할을 갖는다는 것을 제시한다.

두 번째 연구에서는 편도체가 공포기억을 형성하는데 그 자체로서 충분한 지를 실험하였다. 앞선 결과에서처럼, 공포학습 동안의 시냅스 변화 및 신경활동은 다른 뇌 영역들에서 동시에 나타나기 때문에 공포의 연합에 있어 외측편도체가 필수적일 뿐만 아니라 충분한 지는 확인된 바가 없다. 특정신경세포 특이적인 활성을 가능하게 하는 광유전학 기술을 사용하여 청각 시상과 피질로부터 외측편도체로 투사하는 신경 축색들 만을 광자극하여 청각 정보가 뇌의 전 영역이 아닌 편도체로만 전달되는 조건에서 이를 전기공포 자극과 연합하였다. 24 시간 후에 광자극만을 제시하였을 때 강한 공포 반응이 일으켜지는 것을 확인함으로써 외측 편도체가 공포기억 형성에 필수 충분한 영역임을 증명하였다. 그러나 실제 청각 자극을 이용한 공포 학습이 20 일 이후에도 강하게 남아있는 반면, 인공자극을 통해 외측 편도체에서만 형성된 기억은 학습 후 20 일 째 까지 지속되지 않았다. 독립된 실험군에서 비교했을 때, 인공자극을 통한 기억은 학습 후 5 일 까지 온전했으나 이후 20 일 까지 점차적으로 사라지는 것을 확인하였다. 놀랍게도 이러한 초장기 기억의 손상은 학습 후에 광자극이 학습 때와 동일한 신경입력에 주어졌을 때는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 자연적인 공포학습에서도 기억이 공고화되는 과정에 기억을 저장하는 신경회로가 다시 활성화 되는 과정을 통해 그 기억이 지속성을 갖게 될 것이라는 것을 제안한다.

세 번째 연구에서는 외측 편도체의 기억을 저장하는 신경세포를 직접 자극하는 실험을 진행하였다. 이전의 연구는 CREB 을 과발현하는 외측 편도체 뉴런이 학습 동안 경쟁적으로 기억을 더 잘 저장하게 됨을 밝혀왔다. 그러나 이 신경세포들의 재활성화가 기억을 불러일으킬 수 있는지는 확인되지 않았다. 캡사이신 수용체를 CREB 과 함께 외측편도체 일부 신경세포에서 과발현 시키고 청각공포학습을 시켰다. 24 시간 후에 캡사이신을 외측편도체에 투여하였을 때 실험군에서만 공포동결반응이 증가하는 것을 확인하였다. 더욱이 캡사이신과 함께 단백질 합성 차단제를 함께 처치하였을 때는 이후 소리에 대한 공포반응이 줄어듦을 확인 하였다. 반대로 캡사이신의 반복적 투여를 통한 반복적 기억의 회상은 5 일 후 소리자극에 대한 공포 반응을 더욱 강화시키는 결과를 보여주었다.

결론적으로, 본 연구는 청각자극과 외측편도체 신경세포 사이의 시냅스가 장기 공포 기억을 형성하는데 충분하지만 이렇게 형성된 기억이 자연스런 학습과는 달리 지속적으로 유지되지 않음을 확인하였다. 이는 30 일 이후의 공포 기억 회상에서만 나타나는 청각 시상 및 피질의 활성화 결과와 더불어, 자연적인 공포기억의 지속성이 외측 편도체의 상위 신경회로에 의해 표현되는 구조적인 기억의 재활성화를 통해 이루어 질 수 있음을 제시한다. 또한, 이 재활성화 입력에 의한 외측편도체 기억 신경세포의 활성은 결과적으로 공포 기억을 회상하고 새로운 경험에 맞춰 그 기억이 변화하는 기전이 될 것이다.

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