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표제지

목차

약어정리 4

초록 6

서론 9

연구방법 12

1. 연구 대상자 12

2. 임상연구설계 및 수행 13

3. 유전형 분석 14

4. 혈중 라모세트론 농도 측정 18

5. 약동학 분석 20

가. 비구획분석 20

나. 비선형 혼합효과 모형 분석 20

6. 약력학 통계분석 23

연구결과 24

1. 연구 대상자 24

가. 환자 정보 24

나. 유전형 분석 25

2. 집단약동학 분석 26

가.비구획분석 26

나. 비선형 혼합효과 모형 분석 29

3. 약력학 결과 40

고찰 50

참고문헌 55

Abstract 60

초록보기

서론: 항암제를 투여 받고 있는 환자에서 항암요법 후 오심과 구토(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)는 환자의 삶의 질 및 치료 순응도에 부정적 영향을 미치는 심각한 이상약물반응이다. 5-hydroxytryptamine type 3 (5-HT₃) 수용체 길항제를 포함하는 표준적인 항구토 치료에도 불구하고, 환자의 20~30%는 조절되지 않는 CINV를 경험하고 있다. 항구토 치료에 대한 다양한 반응에는 항구토제 대사 효소 및 수용체의 유전적 다형성 등의 요인이 관여할 것으로 생각된다. 본 연구는 ABCB1 3435C＞T, CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*10, HTR3B -381T＞C, -100_-102 delAAG 및 27373A＞C 다형성에 따른 라모세트론의 약동·약력학적 분석을 목적으로 수행되었다.

연구방법: Oxaliplatin 근간의 동일 항암요법을 시행 예정인 50명의 암환자에게 투여된 라모세트론에 대한 집단약동·약력 분석을 위하여 수행하였다. 라모세트론 용량(0.3 mg (N＝17), 0.45 mg (N＝15), 0.6 mg (N＝18))에 따라 세 군으로 무작위 배정하였으며, 항암제 투여 30분 전 라모세트론을 정맥 투여하였다. 약동학 분석을 위해 라모세트론 투여 후 40분, 1.5, 6.5, 24.5 그리고 48.5 시간 총 5회 라모세트론 농도를 측정하였고, 약력학분석을 위해 항암제 투여 후 1.5, 6.5, 24.5(Day 1), 48.5(Day 2) 및 168.5 시간(Day 7)에 Rhodes index of nausea, vomiting, and retching (RINVR)을 측정하였다.

연구결과: 비구획분석으로 산출한 라모세트론의 혈중 농도-시간곡선하면적 (AUClast), 최고혈중농도(Cmax)는 라모세트론 투여 용량이 증가함에 따라 증가하였다. 청소율(CL), 항정상태 분포용적(Vss) 등의 약동학적 특성이 일정하였다. 비선형 혼합효과 모델링을 이용하여 라모세트론 약동학 분석을 수행하여 기본모델로 3구획, 1차 제거 kinetics를 선정하였고, 성별을 inter-compartmental clearance between compartments 1 and 3 (Q3)의 공변량으로 채택하였다. 모델 타당화를 위해 visual predictive checks와 2000번의 bootstrap을 실시하였다. 라모세트론의 투여 용량이 증가함에 따라 Day 1과 Day 2 RINVR score는 감소하는 경향을 보였으나 통계학적으로 유의하지는 않았다. Day 1에서 5-HT3B 수용체 유전자 (HTR3B) -100_-102 delAAG 변이를 가진 경우 그렇지 않은 대상자에 비해 더 심한 구역·구토를 보였다(p ＝ 0.022). 이는 인구학적 정보, 라모세트론 용량의 영향을 배제하기 위한 다변수 회귀분석에서도 HTR3B -100_-102 delAAG 변이만이 라모세트론 효과에 대한 유의한 예측변수였다(p ＝ 0.014). HTR3B -100_-102 delAAG 변이 이외 조사한 ABCB1, CYP2D6, 및 HTR3B 유전자의 유전적 변이는 라모세트론의 반응에 유의한 영향을 미치지 않았다.

결론: 이상의 결과는 급성기 항암요법 후 오심과 구토에 대한 항구토제 효과의 다양성에 라모세트론의 용량이나 환자의 인구학적 특성이 아닌 HTR3B -100_-102delAAG 변이가 관여함을 가리키고 있다. 따라서 암환자에서 항암제로 인한 급성기 구역·구토의 치료에 있어 HTR3B -100_-102delAAG 변이 환자의 경우 5-HT3 수용체 길항제 이외에 보완 또는 대체 치료제가 필요할 것으로 생각된다.

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