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Title Page

Contents

ABSTRACT 11

I. INTRODUCTION 13

II. LITERATURE REVIEW 16

1. Cancer cachexia 16

1) Cancer cachexia 16

2) Symptoms and mechanisms of cancer cachexia 18

3) Management of cancer cachexia 24

2. Ajoene derived from garlic 28

1) Garlic (Allium sativum) 28

2) Biological activities of ajoene 31

III. MATERIAL AND METHOD 32

1. Preparation of ajoene extract 32

2. Mouse model of cancer cachexia 33

3. Assessment of muscle cross-sectional area 36

4. Flow cytometry 36

5. RNA Extraction and real-time quantitative polymerase chainreaction analysis (RT-qPCR) 36

6. Statistical analysis 37

IV. RESULTS 39

V. DISCUSSION 78

VI. SUMMARY AND CONCLUSION 83

VII. REFERENCE 85

ABSTRACT IN KOREAN 106

List of Tables

Table 1. Oligonucleotide primer sequences used for the qRT-PCR analysis 38

Table 2. Tissues weights at the harvest in CT26 tumor-bearing mice 42

Table 3. Average value for cross sectional area of the quadriceps... 46

Table 4. The mRNA expression of IL-6 and IL-6R 50

Table 5. The mRNA expression of myostatin 54

Table 6. The mRNA expression of myosin heavy chain and myoblast... 59

Table 7. The mRNA expression of muscle atrophy F-box and muscle... 63

Table 8. The mRNA expression of janus kinase and signal transducer... 67

Table 9. The mRNA expression of mothers against decapentaplegic... 71

Table 10. The mRNA expression of forkhead box protein O1 76

List of Figures

Figure 1. The prevalence of cancer cachexia by tumor site 17

Figure 2. Signaling pathway involved in skeletal muscle atrophy 21

Figure 3. Relevance of muscle wasting to cancer patient management 26

Figure 4. Therapeutic targets for cancer cachexia 27

Figure 5. The chemical structures of the main sulphur containing... 30

Figure 6. Experimental design 35

Figure 7. Tumor volumes of CT26 tumor-bearing mice 40

Figure 8. Total muscle weight at the time of euthanasia 44

Figure 9. Representative H&E staining of the quadriceps muscle 47

Figure 10. Average value for cross sectional area of the quadriceps... 48

Figure 11. The mRNA expression of IL-6 51

Figure 12. The mRNA expression of IL-6R 52

Figure 13. The mRNA expression of myostatin 55

Figure 14. Representative contour plots showing the proportions of... 57

Figure 15. The mRNA expression levels of myosin heavy chain 60

Figure 16. The mRNA expression levels of myoblast determination... 61

Figure 17. The mRNA expression levels of muscle atrophy F-box 64

Figure 18. The mRNA expression levels of muscle RING-finger... 65

Figure 19. The mRNA expression levels of janus kinase 68

Figure 20. The mRNA expression levels of signal transducer and... 69

Figure 21. The mRNA expression levels of mothers against... 72

Figure 22. The mRNA expression levels of mothers against... 73

Figure 23. The mRNA expression levels of mothers against... 74

Figure 24. The mRNA expression levels of forkhead box protein O1 77

Figure 25. Effects of ajoene extract on muscle atrophy induced by... 84

초록보기

 근위축은 암 악액질에서 대표적으로 나타나는 증상 중 하나로 영양공급에 의해서도 그 증상이 완화되지 않는 것으로 알려져 있다. 암 악액질은 암 환자의 약 50-80%가 겪게 되는데, 이는 항암화학요법의 치료효과를 저해하고 환자의 삶의 질을 저하시켜 생존율을 감소시킨다. 마늘(Allium sativum)은 전 세계적으로 흔히 사용되고 다양한 목적으로 이용되는 천연 식품이다. 마늘과 관련하여 다양한 질환과 연구는 활발히 진행되고 있다. 본 연구에서는 으깬 마늘에서 발견되는 황화합물 중 하나인 아조엔의 근위축에 미치는 영향에 대해 알아보고자 하였다. CT26암종을 주사한 BALB/c 마우스를 암 악액질 유도 모델로 사용하였고 이들에게 아조엔을 5, 10 mg/kg을 공급하였다. 이들은 아조엔을 공급하지 않은 C (Control)과 아조엔을 5 (A5), 10 (A10) mg/kg 공급한 그룹으로 분류하였고 1주 동안 주사하였다. 근육 조직을 이용해 cross sectional area와 염증 및 근육 분해 관련 마커들을 측정하였으며 비장조직으로는 염증지표 측정을 위해 flow cytometry 분석을 진행하였다. 실험결과 총 근육 조직 및 근섬유 면적이 A10 그룹에서 유의적으로 높아졌다. 또한, 아조엔 처리 그룹에서 myokines의 mRNA 발현량이 감소되었으며 이것은 대식세포와 MDSCs의 비율이 감소된 것과 상응한 결과였다. 이와 동일하게, E3 유비퀴틴 라이게이즈 (MAFbx, MuRF1)의 전사를 유도하는 것으로 알려진 JAK/STAT3와 SMADs/FoxO의 mRNA 발현량이 C 그룹과 비교 시 A10 그룹에서 유의적으로 감소하였다. 이들을 통해, 아조엔 추출물이 염증반응과 근손실을 억제함으로써 암 악액질로 유도된 근위축 완화효과를 지니는 결과를 도출할 수 있다.

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