본문 바로가기 주메뉴 바로가기
22대 대한민국 국회 국회정보길라잡이 국회의원검색
회원가입 로그인
HOME

정보검색

소장정보 검색

국회도서관 홈으로 정보검색 소장정보 검색
결과 내 검색 동의어 포함
결과 내 검색 동의어 포함

-

목차보기

Title Page

Contents

ABSTRACT 8

Ⅰ. INTRODUCTION 10

Ⅱ. MATERIALS AND METHODS 13

1. Drug 13

2. Cell culture 13

3. Patients 14

4. Whole exome sequencing and RNA sequencing data analysis 14

5. Pyrosequencing analysis 14

6. Western blot analysis 15

7. Cell viability assay 16

8. Quantitative real-time PCR (qRT-PCR) analysis 17

9. Cell cycle analysis 17

10. In vivo study 17

11. Immunohistochemistry 18

12. Statistical analysis 18

Ⅲ. RESULTS 19

1. Integrative profiling of G1/S phase regulatory molecules in 49 gastric cancer cell lines 19

2. Sensitivity of abemaciclib in 49 gastric cancer cell lines 21

3. Correlation between G1/S phase regulatory molecules and abemaciclib sensitivity 23

4. Correlation between p53 status and abemaciclib sensitivity in 49 gastric cancer cell lines 25

5. Demethylation of p16 was associated with reduced abemaciclib inhibition and increased cell survival in p16 promoter hypermethylated... 27

6. Comparison of Kaplan-Meier analysis between gastric cancer patients with and without p16 methylation 29

7. Abemaciclib selectively inhibited gastric cancer through G1/S arrest through downregulation of Rb signaling 30

8. Combination therapy of abemaciclib with chemotherapeutic agents in gastric cancer cell lines 32

9. Abemaciclib activity in gastric cancer cell line xenograft mouse models 35

Ⅳ. DISCUSSION 37

Ⅴ. CONCLUSION 39

REFERENCES 40

ABSTRACT (IN KOREAN) 42

List of Tables

Table 1. Combination index (CI) of combination abemaciclib with chemotherapeutic agents calculated from Bliss independence model. 33

List of Figures

Figure 1. Integrative profiling of G1/S phase regulatory molecules in 49 gastric cancer cell lines. 19

Figure 2. Sensitivity of abemaciclib in 49 gastric cancer cell lines. 21

Figure 3. Correlation between G1/S phase regulatory molecules and abemaciclib sensitivity. 23

Figure 4. Correlation between p53 status and abemaciclib sensitivity in 49 gastric cancer cell lines. 25

Figure 5. Demethylation of p16 was associated with reduced abemaciclib inhibition and increased cell survival in p16 promoter hypermethylated... 27

Figure 6. Comparison of Kaplan-Meier analysis between gastric cancer patients with and without p16 methylation. 29

Figure 7. Abemaciclib selectively inhibited gastric cancer through G1/S arrest through downregulation of Rb signaling. 30

Figure 8. Combination therapy of abemaciclib with chemotherapeutic agents in gastric cancer cell lines. 32

Figure 9. Abemaciclib activity in gastric cancer cell line xenograft mouse models. 35

초록보기

 위암은 전세계적으로 네번째로 높은 발병률을 나타내며 암 사망원인 3위이다. 전이성 위암환자의 중앙 생존기간은 2년 미만으로 좋지 않은 예후를 보인다. 최근 분자 생물학적인 연구와 기술의 개발로 맞춤치료의 일환으로 HER2 양성인 진행성 위암환자를 대상으로 HER2에 대한 단일클론 항체인 trastuzumab의 사용과 2차 치료 전략으로써 ramucirumab이 치료 옵션으로 권고된다. 그러나 HER2 양성 위암 환자는 10%에 불과하며 입증된 ramucirumab의 biomarker는 없다. 따라서 예후가 좋지 않고 유병률이 높은 진행성 위암 치료에 대한 새로운 접근 기법이 절실한 상황이다. 최근 세포주기를 조절하는 CDK를 표적으로 하는 치료제들이 개발되고 다양한 암 종에서 임상시험이 진행 중이다. 그 중 CDK4와 CDK6를 이중으로 억제하여 G1기의 arrest를 유도하는 억제제를 사용하는 많은 임상 연구가 진행 중이고 대표적으로 palbociclib (Pfizer), abemaciclib (Lilly), ribociclib (Novartis) 등이 있다. CDK4/6 inhibitor는 비소세포폐암 (NSCLC), 흑색종, 아교모세포종을 비롯한 여러 PDX 모델에서 종양 성장 억제 효과를 나타냈고 유방암, 흑색종을 대상으로 한 임상 1상 시험에서 효과를 보였지만 위암에서 CDK4/6 inhibitor를 대상으로 한 연구는 적은 상황이다. 본 연구에서는 위암에서 CDK4/6 inhibitor인 abemaciclib의 표적치료제로써의 효과를 확인하고, 약제의 효과를 예측할 수 있는 biomarker를 찾아보고자 한다. 49개 위암세포주에서 G1/S기 관련 인자의 유전적 변이와 발현을 확인하고 abemaciclib 감수성과 관련 지어 효과를 나타내는 인자를 찾아본 결과 p16 유전자의 methylation이 abemaciclib 감수성과 연관이 있는 것을 확인하였고 이를 증명하기 위해 methylation 수준을 감소시켰을 때의 abemaciclib 감수성 변화를 확인했다. 또한 abemaciclib 감수성을 토대로 세포주를 선별한 뒤, 약제의 효능을 in vitro와 in vivo 상에서 확인하였다. 이로써 CDK4/6 억제제가 위암 치료에 있어 유망하며 p16의 methylation은 약제의 효과를 예측할 수 있는 predictive marker로 가능성이 있음을 제시하고자 한다.

추천서가 (다양한 추천 자료를 만나보세요)

권호기사보기

권호기사 목록 테이블로 기사명, 저자명, 페이지, 원문, 기사목차 순으로 되어있습니다.
기사명 저자명 페이지 원문 기사목차