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Contents

초록 8

I. Introduction 10

1. PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras) 10

2. CDKs (Cyclin Dependent Kinases) 13

II. Results and discussion 19

1. Chemistry 19

1.1. Design of CDK-PROTACs molecules 19

1.2. Synthesis of CDK inhibitor 7 21

1.3. Synthesis of E3 ligase binder 23

1.4. Synthesis of PROTACs 25

2. Result 41

2.1. Summary of PROTACs 41

2.2. Biological data 43

III. Conclusion 49

IV. Experimental sections 50

1. General procedure for CDK inhibitor 7 50

2. General procedure for E3 ligase binder. 55

2.1. General procedure for intermediate 9a-9b 55

2.2. General procedure for intermediate 10a-10b 56

2.3. General procedure for E3 ligase binder 11a-11b 58

2.4. General procedure for E3 ligase binder 13a-13b 60

2.5. Ge neral procedure for intermediate 14a-14b 61

2.6. General procedure for E3 ligase binder 15a-15b 63

3. General procedure for PROTACs 19a-19d, 20. 64

3.1. General procedure for PROTACs 19a-19d 67

3.2. General procedure for PROTAC 20 70

4. General procedure for PROTACs 25a-25d, 26a-26b 71

4.1. Gene ral procedure for PROTACs 25a-25d 75

4.2. General procedure for PROTACs 26a-26b 78

5. General procedure for PROTACs 33a-33d, 34a-34b 80

5.1. General procedure for PROTACs 33a-33d 85

5.2. General procedure for PROTACs 34a-34b 88

6. General procedure for PROTACs 39a-39d, 40a-40b 90

6.1. General procedure for PROTACs 39a-39d 93

6.2. General procedure for PROTACs 40a-40b 96

7. General procedure for PROTACs 46a-46d, 47a-47b 98

7.1. General procedure for PROTACs 46a-46d 102

7.2. General procedure for PROTACs 47a-47bb 105

8. General procedure for PROTACs 51a-51d, 52a-52b 107

8.1. General procedure for PROTACs 51a-51d 109

8.2. General procedure for PROTACs 52a-52b 112

9. General procedure for PROTACs 58a-58d, 59a-59b 114

9.1. General procedure for PROTACs 58a-58d 118

9.2. General procedure for PROTACs 59a-59b 121

10. General procedure for PROTACs 67a-67d, 68a-68b 123

10.1. Gen eral procedure for PROTACs 67a-67d 129

10.2. General procedure for PROTACs 68a-68b 132

V. References 134

VI. NMR data 136

ABSTRACT 160

List of Tables

Table 1. Summary of CDK-PROTACs Western Blot Data. 44

List of Figures

Figure 1. Structure and Mechanism of PROTAC. 11

Figure 2. Process of Cell Cycle CDKs. 15

Figure 3. Process of Non-Cell cycle CDK 9. 16

Figure 4. Previously known CDK-targeted PROTACs. 17

Figure 5. Design of The Novel CDK Inhibitor Presented in Previous Study. 18

Figure 6. Design of CDK-PROTACs. 19

Figure 7. List of CDK-PROTACs. 42

Figure 8. Western Blot Data of 67a-67d. 45

Figure 9. Western Blot Data of 46d. 46

Figure 10. Cytotoxicity of CDK-PROTACs in MDA-MG-231 cells. 47

Figure 11. Western Blot Data of CDK-PROTAC Treated withMG132 and MLN4924. 48

List of Schemes

Scheme 1. Synthesis of CDK inhibitor 7. 21

Scheme 2. Synthesis of E3 ligase binder 11a-11b, 13a-13b, 16a-16b. 23

Scheme 3. Synthesis of PROTACs 19a-19d, 20. 25

Scheme 4. Synthesis of PROTACs 25a-25d, 26a-26b. 27

Scheme 5. Synthesis of PROTACs 33a-33d, 34a-34b. 30

Scheme 6. Synthesis of PROTACs 39a-39d, 40a-40b. 31

Scheme 7. Synthesis of PROTACs 46a-46d, 47a-47b. 33

Scheme 8. Synthesis of PROTACs 51a-51d, 52a-52b. 35

Scheme 9. Synthesis of PROTACs 58a-58d, 59a-59b. 37

Scheme 10. Synthesis of PROTACs 67a-67d, 68a-68b. 40

초록보기

PROTACs (proteolysis targeting chimeras)이라는 새로운 기술은 저분자 표적 치료의 대안으로 떠오르며 많은 연구자들의 주목을 받고 있습니다. 이 기술의 개념은 체내에 있는 UPS (ubiquitin-proteasome system)을 활용하여 표적 단백질의 기능을 저해하는 것이 아니라 표적 단백질 자체를 분해하는 기술입니다. PROTAC 은 표적에 단백질에 대한 리간드, E3 ligase 에 대한 리간드 그리고 이 둘을 연결시켜주는 링커로 구성된 이형 이작용기성 분자입니다.

CDKs(cyclin dependent kinases)는 세린-트레오닌 계열의 인산화 효소이며, 이것의 조절장애가 일어나면 세포주기 (CDK2) 및 전사(CDK9) 과정에서 제어되지 않는 증식을 유발할 수 있기 때문에 암 치료를 위한 잠재적인 표적 단백질입니다.

이제 이러한 문제를 일으키는 CDK2 와 CDK9 단백질을 분해할 수 있는 CDK2 와 CDK9 을 동시에 표적하는 PROTAC 화합물을 제안합니다. 이러한 PROTAC 화합물을 합성하기 위해 우리는 이전 연구에서 개발한 새로운 억제제와 E3 ligase 리간드 부분에 6 개의 연결 형태를 가지는 CRBN 리간드를 채택하였습니다. 그리고 이 두 리간드를 8 개의 링커와 연결하여 최종 PROTAC 화합물을 완성했습니다. 모든 CDK-PROTAC 분자는 효소를 기반으로 한 western-blot 분석을 통해 분해 여부를 검사했습니다.

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