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표제지

목차

국문요약 8

I. 서론 10

1. 결핵의 정의 10

2. 결핵의 역사 14

3. 결핵 발병 현황 18

4. 결핵약 개발 현황 20

II. 재료 및 방법 23

1. 화합물 라이브러리 Screening 23

2. Lead Optimization을 통한 항결핵 후보물질 발굴 24

3. Lead compound의 Drug candidate 평가 25

III. 결과 28

1. 화합물 라이브러리 Screening 28

2. Lead Optimization을 통한 항결핵 후보 물질 발굴 54

3. Lead compound의 Drug candidate 평가 65

IV. 고찰 69

V. 참고문헌 71

ABSTRACT 78

표목차

〈표 1〉 항결핵 스크리닝 chemical library 28

〈표 2〉 항결핵 스크리닝 결과 52

〈표 3〉 유효물질 항결핵 활성 및 세포독성 비교 53

〈표 4〉 5-(3-oxy)-7,12-dioxo-7,12-dihydrodinaphtho[1,2-b;2',3'-d]... 63

〈표 5〉 다제내성 결핵균에 대한 항결핵 평가 65

〈표 6〉 DFC와 DFC2의 L929 및 Raw264.7 cell에 대한 세포독성 결과 68

그림목차

[그림 1] Infection with M. tuberculosis 10

[그림 2] 결핵균 감염의 결과 11

[그림 3] 결핵균(M. tuberculosis H37Rv)의 chromosome 및 유전자 분류 12

[그림 4] 결핵균의 LIFE CIRCLE 및 growth/persistence 대사 회로 13

[그림 5] Out-of-Africa and Neolithic expansion of MTBC 14

[그림 6] Robert Koch의 최초의 결핵균 배양의 보고 (1882년) 15

[그림 7] Dr. Albert Calmette (1863–1933) 16

[그림 8] Professor Selman Waksman with graduate student (1940) 17

[그림 9] Streptomyces griseus, streptomycin-producing strain 17

[그림 10] 2019년 기준 10만건 이상의 결핵 진단 국가 18

[그림 11] 국가별 MDR 결핵 환자 비율 19

[그림 12] 결핵약 개발 역사 20

[그림 13] TB drug discovery and clinical development pipeline 22

[그림 14] CFU test를 활용한 DFC와 DFC2의 항결핵 평가 결과 66

[그림 15] MGIT 960 system를 이용한 DFC와 DFC2의 항결핵 평가 결과 67

[그림 16] DFC와 DFC2의 대식세포내 결핵균 억제 효과 68

초록보기

결핵(tuberculosis)은 주요 사망 원인으로 매년 약 1천만여명이 발병하고 140만 여명이 사망하며 감염병 중 전 세계 사망원인 1위를 차지하고 있다. 세계 인구의 3명중 1명에 해당하는 약 20~30억명이 잠복결핵에 감염되어 있는데, 더욱이 다제내성(MDR, multidrug-resistant), 광역 내성 (XDR, extensively drug-resistant), 그리고 전약제 내성 (TDR, totally drug resistant) 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis)이 증가하고 있다. 따라서 이러한 항생제 내성 결핵균에 대한 항 결핵 활성이 개선된 새로운 결핵 약물의 필요성이 시급하다. 항생제 내성 M. tuberculosis 균주를 억제 할 수 있는 새로운 구조와 메커니즘을 가진 개발 잠재력이 높은 항 결핵 화합물을 선별하는 프로그램 시험을 실시하였다. 화합물 라이브러리 178종류의 화합물을 in vitro screening을 하여 항결핵 활성 효과가 우수한 [5-(3-dimethylaminopropyloxy)-7,12-dioxo-7,12-dihydrodinaphtho[1,2-b;2' ,3' -d] furan-6-carboxylic acid methyl ester])를 발굴했고 DFC로 명명했다. 새로운 종류의 항결핵제로서 DFC에 대한 연구를 확장하기 위해 DFC의 [5-(3-oxy)-7,12-dioxo-7,12-dihydrodinaphtho[1,2-b;2' ,3' -d] furan-6-carboxylic acid methyl ester] 구조를 기반으로 하는 조합 라이브러리(combinatorial library) 10종류를 디자인하였다. 일련의 유도체들을 합성하고 시험관 내 항 결핵 활성(anti-tubercular activity) 및 세포독성(cytotoxicity)에 대해 테스트하였. 이들 유도체 중 DFC-2(methyl 5-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7,12-dioxo-7,12-dihydrodinaphtho [1,2-b:2' ,3' -d]furan-6-carboxylate)가 M. tuberculosis에 대해 DFC보다도 더욱 우수한 최소 억제 농도 (minimum inhibitory concentration, MIC)를 나타냈다. 이러한 Lead optimization 과정을 통해 발굴한 DFC와 DFC-2는 항생제 감수성 및 항생제 내성 결핵균 모두에 대해 우수한 in vitro 항결핵 활성을 보였다. 그리고 DFC와 DFC-2는 MIC보다 10~40 배 높은 농도에까지 섬유아세포 (fibroblast cells, L929 cell) 및 대식세포 (Raw264.7 cell)에 대해 세포독성을 나타내지 않았다. 이 연구결과로 부터 결핵 치료를 위한 잠재적 새로운 후보 약제로서 DFC와 DFC-2의 잠재성을 확인하였다.

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