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ABSTRACT

Contents

I. INTRODUCTION 8

II. MATERIALS AND METHODS 14

1. Animals 14

2. Neonatal intracerebroventricular injection 14

3. Behavior 15

3.1. Spontaneous scratching behaviors following IVM administration 15

3.2. Itch behavioral test 15

3.3. Open field test 16

3.4. Rotarod test 17

3.5. Spinal GRPR neuron ablation 17

4. Histology 17

4.1. Tissue Collection and Processing 17

4.2. Immunohistochemistry 18

5. Imaging and Data analysis 18

6. Virus 18

7. Statistics 18

III. RESULTS 20

Chemogenetic silencing of neuropsin population is sufficient for scratching 20

Neuropsin population is necessary for acute and chronic itch 22

Chemogenetic activation of neuropsin population do not disrupt motor function nor impair anxiety-like behavior 24

Investigation of the transgene expression in the back skin, DRG, TG, and spinal cord 27

Neuropsin population-mediated itch is independent of the spinal GRPR signaling 34

IV. DISCUSSION 37

Role of Nop subpopulation in itch sensation 37

Identification of the Nop subpopulation responsible for itch 38

V. REFERENCES 43

국문 요약 49

List of Tables

Table 1. List of the brain candidates for silencing-elicited scratching. 42

List of Figures

Figure 1. Itch signaling pathways. 9

Figure 2. Peripheral molecules and central mediators of itch. 10

Figure 3. Chemogenetic silencing of Nop population elicited robust scratching behaviors. 21

Figure 4. Chemogenetic activation of Nop population relieved the scratching bouts in acute itch. 23

Figure 5. Chemogenetic activation of Nop population relieved the scratching bouts in an ACD model. 25

Figure 6. Locomotion and anxiety-like behavior were not impaired during chemogenetic acti-... 26

Figure 7. Motor function was not disrupted during chemogenetic activation of Nop population. 28

Figure 8. Investigation of the transgene expression in back skin. 29

Figure 9. Investigation of the transgene expression in dorsal root ganglion. 30

Figure 10. Investigation of the transgene expression in trigeminal ganglion. 32

Figure 11. Investigation of the transgene expression in the spinal cord. 33

Figure 12. The silencing-elicited scratching was not affected by ablation of the spinal GRPR neurons. 36

Figure 13. The immunoreactive EYFP expression in the brain of Nop-AAV GlyCl mice. 41

초록보기

만성 가려움증은 피부 과학뿐 아니라 신경학, 면역학, 전신 질환과 연관되어 있는 가장 괴로운 질병 상태 중 하나이다. 이전의 많은 연구를 통해 말초신경계 (PNS)와 중추신경계 (CNS)에서 가려움을 선택적 또는 특이적으로 조절하는 다양한 분자들과 세포들을 발견했지만 병적인 만성 가려움증을 매개하는 핵심 조절자들은 아직 발견되지 않았다.

본 연구에서는 뉴롭신 (Neuropsin) 세포집단이 가려움 신호를 조절하는 역할이 있는지 확인하기 위하여 tTA 유전자 이식 마우스를 이용하였다. 화학유전학적 기법을 이용하여 세포들의 활성을 조절하는 실험을 통해 뉴롭신 세포들의 활성억제가 마우스로 하여금 긁는 행동을 유도하기 위해 충분하다는 것을 확인하였다. 반대로 뉴롭신 세포들을 화학유전학적 기법으로 활성화 시켰을 때 HTMT, 세로토닌, SLIGRL-NH₂, 그리고 클로로퀸 (chloroquine)에 의해 유도된 급성 가려움증으로 인한 긁는 행동을 유의미하게 감소시켰음을 발견했다. 이러한 가려움증 감소효과는 DNFB 를 반복적으로 피부에 도포하여 유도되는 알레르기성 만성 가려움증 모델에서도 똑같이 나타났다. 이러한 결과들은 뉴롭신 세포들이 급성 가려움증과 만성 가려움증에 필수적이라는 것을 암시한다. 로타로드 (rotarod) 와 열린 공간 실험 (open field test)과 같은 행동실험을 통해서 뉴롭신 세포들을 화학유전학적 기법으로 활성화 시켰을 때 나타나는 긁는 행동의 변화가 마우스의 이동이나 운동능력을 방해하지 않음을 확인했으며 불안과 관련된 행동을 야기하지도 않음을 확인했다. 뿐만 아니라 화학유전학적 기법으로 뉴롭신 세포들의 활성을 인위적으로 조절하기 위해 Nop-tTA 마우스 내 발현한 외부 유전자가 후근신경절 (dorsal root ganglion), 삼차신경절 (trigeminal ganglion)에 일부 발현하는 것을 확인했고 특히 척수 및 중앙 측두엽과 같은 뇌지역에 많이 발현하는 것을 확인했다. 마지막으로, 가려움 신호 전달 경로에서 매우 중요한 척수 내 GRPR 뉴런을 선택적으로 사멸시키는 실험을 통해 뉴롭신 세포들에 의해 조절되는 가려움증이 척수 내 GRPR 뉴런의 사멸에 영향을 받지 않고 유지되는 것을 확인했다. 이는 가려움을 조절하는 뉴롭신 세포들이 척수 GRPR 세포들의 하위 경로에 있거나, 새로운 가려움 신호전달 경로에 위치하고 있음을 의미한다. 따라서 본 연구의 결과들은 뉴롭신 세포들의 일부가 가려움을 조절하는 새로운 신경세포조절자임을 시사한다.

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