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Title Page

Contents

List of abbreviations 9

ABSTRACT 10

I. Introduction 12

II. Materials and Methods 15

A. Experimental animal design 15

B. Laser-induced choroidal neovascularization in mice 18

C. Sample collection 18

D. Fundus Fluorescein Angiography (FFA) 19

E. Western blot 19

F. Immunofluorescence stain 20

G. Statistical analysis 23

III. Results 24

IV. Discussion 48

Reference 52

국문요약 61

List of Tables

Table 1. Details on antibodies 22

List of Figures

Figure 1. Schematic diagram for experimental procedures 17

Figure 2. Fluorescein angiographic analysis of laser-induced CNV 25

Figure 3. Expression of HIF1α, VEGFA and VEGFR1/2 detected by Western blot. 27

Figure 4. Quantitative analysis of mTOR-related protein levels 29

Figure 5. Quantitative analysis of p-ERK/ERK protein levels 31

Figure 6. Representative confocal images stained with p-mTOR S2448 and... 33

Figure 7. Representative confocal images of inflammation/angiogenesis-related markers co-stained with p-mTOR... 35

Figure 8. Effect of mTOR inhibition by rapamycin on laser-induced CNV 39

Figure 9. Effect of rapamycin administration on the expression of HIF1α,... 41

Figure 10. Changes in expression of mTOR-related proteins by rapamycin... 43

Figure 11. Rapamycin administration induces autophagy in the 5dRapa(-)/7dRapa(+) group 46

초록보기

나이 관련 황반변성은 노인 인구 실명의 주요 원인이며, 맥락막신생혈관을 형성하는 wet-AMD 의 정확한 병태생리학적 기전은 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구는 레이저로 유도된 맥락막신생혈관의 마우스 모델에서 병리학적 발병의 잠재적 표적으로 알려진 mechanistic target of rapamycin (mTOR) 의 역할을 평가하고자 하였다.

레이저로 유도된 후, 12일 동안 마우스의 맥락막신생혈관 형성과정에서 mTOR 관련 단백질 발현의 변화을 관찰하였고, 라파마이신의 투여로 mTOR 경로의 억제에 의한 맥락막신생혈관형성의 예방 및 치료 효과를 비교했다.

마우스 망막 및 맥락막/망막색소상피층에서 p-mTOR S2448 및 p-mTOR S2481의 단백질 수준 측정 결과, 레이저 처치 후 5일에서 12일 사이에 그 수준이 유의적으로 증가함을 확인하였다. mTOR 복합체가 맥락막신생혈관 병변을 구성하는 염증세포 및 혈관형성 관련 세포를 조절하는지 확인하기 위해 면역형광염색을 수행하였다. 7일째에 희생된 마우스의 면역형광이미지에서 p-mTOR S2448 (+) 세포가 CD11b (+) 단핵구 및 F4/80 (+) 대식세포 마커와 p-mTOR S2481 (+) 세포에서는 CD31 (+) 혈관내피세포, α-SMA (+) 혈관주위 세포 및 cytokeratin (+) 망막색소상피세포에서 각각 높은 면역반응성을 나타냈다. 다음으로 라파마이신의 투여에 의한 mTOR 경로 억제는 맥락막/망막색소 상피층에 단백질 수준에서 LC3II/LC3I 비율이 증가 및 맥락막신생혈관 병변내에 ATG9A (+) 세포 수의 증가시켰다. 즉 맥락막신생혈관 병변에서 mTOR 경로의 억제에 의한 자가포식과정의 유도를 통해 치료적으로 효과적임을 입증하였다.

본 연구는 mTOR 경로가 맥락막신생혈관 발달에 기여하며, mTORC1 와 mTORC2 의 활성은 맥락막신생혈관 내 염증과정과 혈관신생과정에 차등적으로 참여함을 확인하였다. 또한 라파마이신 투여에 의한 mTOR 경로의 억제는 자가포식과정의 유도를 통해 맥락막신생혈관을 치료할 수 있음을 확인하였다.

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