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Title Page

Contents

Abstract 6

1. Introduction 8

2. Materials and Methods 13

2.1. Materials and cell culture 13

2.2. VLCC design and fabrication 13

2.3. Decellularization of porcine lung tissue 14

2.4. Biochemical characterization of ldECM 14

2.5. Generation of ldECM hydrogel and optimization of TMH hydrogel 16

2.6. Evaluation of compressive modulus 17

2.7. Scanning electron microscopy and quantification of fibers diameter 17

2.8. Evaluation of cell viability in TMH hydrogel 18

2.9. Characterization of angiogenic activity 18

2.10. Optimization of tumor spheroid formation 19

2.11. Characterization of the VLCC 19

2.12. Drug administration for drug screening in 2D culture, Sph-H and VLCC 20

2.13. The assessment of drug efficacy in 2D culture, Sph-H and VLCC 21

2.14. Statistical analysis 22

3. Results 23

3.1. Components of ldecm have been shown to be effective in mimicking the native lung tissue 23

3.2. The optimized concentration of ldECM showed a rigid morphology and high cellular activity 27

3.3. The ratio of ldECM/collagen composition having good performances was optimized 30

3.4. A more compact and angiogenic spheroid was produced through tri-cellular culture 36

3.5. Angiogenic sprouting was confirmed in VLCC under optimized conditions 42

3.6. VLCC responded more efficiently for drug efficacy evaluation and mechanism estimation 47

4. Discussion 51

5. Conclusion 57

6. References 58

7. 국문요약 66

List of Figures

Figure 1. Schematic illustration of the VLCC 11

Figure 2. Component analysis of ldECM. 25

Figure 3. Characterization of various ldECM concentrations on matrix formation 28

Figure 4. Characterization of TMH hydrogels based on the composition of the 1% ldECM/collagen matrices 32

Figure 5. Analysis of cell viability and angiogenic potential in TMH hydrogels basedon the compositi on of the 1% ldECM/collagen matrices. 34

Figure 6. Optimization of tumor spheroid formation 38

Figure 7. Optimization of tumor spheroid formation 40

Figure 8. Developing the VLCC using tissue-mimetic hybrid hydrogel. 43

Figure 9. Angiogenic sprouting in VLCC 45

Figure 10. Evaluation of drug efficacy using Doxorubicin 49

초록보기

 최근 면역 치료와 분자표적치료 방법의 발전으로 이를 체외에서 평가할 수 있는 종양 모방 플랫폼 분야에 대한 관심이 증가하고 있는 추세이다. 또한 항암치료제의 생체내 메커니즘을 이해하기 위해서 종양 미세 환경을 모사할 수 있는 in vitro 수준의 플랫폼 개발에 대한 요구가 증가하고 있다.

본 연구는 종양 미세 환경을 보다 더 잘 모사하는 삼차원 암 칩(Cancer-on-a-chip)개발을 위해 세가지 전략을 사용하였다. 첫째 폐 조직을 탈세포화하여 얻은 세포외기질 기반의 하이드로겟을 사용하여 실제 폐 환경을 모사하고 종양 혈관 형성을 위한 성장인자를 제공해 주었다.

둘째 실제 고형 폐 종양을 모사하기 위해 A549 cells(인간 폐 선암 세포), HLFs(인간 폐 섬유아세포) 그리고 HUVECs(혈관 내피 세포)를 조합한 스페로이드를 적용하였다.

셋째 관류 가능한 혈관을 적용하여 동맥, 정맥을 모사하였고 여기서부터 뻗어 나오는 모세혈관을 유도해 종양으로 이어지는 혈관을 형성하였다. 이를 통해 종양으로의 직접적인 영양분 전달 및 약물 전달이 가능하며 더 효과적인 종양 표적 치료의 가능성을 보여주었다.

본 연구에서 개발된 플랫폼은 2차원 단일 세포 수준과 혈관 구조가 없는 3차원 구조에서의 약물 테스트 결과보다 약물 농도에 따른 차이를 명확하게 보여주었다. 또한 종양 인자 확인을 통해 항암치료제의 생체 내 매커니즘 분석의 가능성을 제시하였다.

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