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Title Page

국문 초록

Abstract

Contents

1. Introduction 12

2. Materials and Methods 17

3. Results 32

4. Discussion 75

5. References 85

List of Tables

Table 1. List of top 30 genes involved in HCC mortality. 33

List of Figures

Figure 1. UCK2 expression correlates with lymphatic metastasis of HCC. 35

Figure 2. Effect of UCK2 on the HCC cell survival and growth. 37

Figure 3. Effect of UCK2 on the HCC cell metastatic potential. 41

Figure 4. UCK2 induces lymphatic metastasis of HCC in vivo model. 45

Figure 5. Role of UCK2 in lymphangiogenesis. 50

Figure 6. UCK2 promotes lymphangiogenesis by the VEGF-C/VEGFR3 axis. 53

Figure 7. Microarray analysis of UCK2-related genes in HCC cells. 57

Figure 8. UCK2 accelerates HCC aggressiveness using fatty acid. 60

Figure 9. The metabolic role of UCK2 for fatty acid oxidation in HCC cells. 65

Figure 10. Anti-proliferative effect of a UCK2 inhibitor in HCC cells. 69

Figure 11. The UCK2 inhibitor reduces lymphatic metastasis of HCC tumors. 72

List of Supplementary Figures

Supplementary Figure 1. In vivo tumor transplantation mouse model using Huh-7 stable cells. 80

Supplementary Figure 2. UCK2 reduces lipid accumulation in the mouse primary footpad tumor. 81

Supplementary Figure 3. UCK2 activates VEGF in HCC cells. 82

Supplementary Figure 4. Clustering heatmap for UCK2-related gene expression. 83

Supplementary Figure 5. Effect of LJ-4286 on fatty acid oxidation. 84

초록보기

 간세포암은 높은 발생률과 사망률을 나타내는 공격적인 악성암이다. 진행된 간세포암 환자의 경우 주로 폐, 뼈, 부신 등으로 원격 전이가 발생한다. 특히, 림프 전이는 간암 세포가 전신으로 퍼지게 되는 경로이며, 환자의 저조한 생존율로 이어지는 주요 원인 중 하나이다. 하지만 이에 대한 기전은 여전히 불확실하다.

Uridine-cytidine kinase 2(UCK2)는 피리미딘계 뉴클레오타이드 생합성에 관여하는 대사 효소이다. 간암 환자 조직 분석을 통해, 림프 전이 환자의 원발성 간암에서 UCK2의 비정상적인 과발현을 관찰했으며, 동물실험에서는 마우스에 이식된 간암의 림프 전이가 UCK2 발현 억제에 의해 감소됨을 확인했다. 또한 전이가 이루어진 림프절 주변에서 관내 기형성(vascular malformation) 및 누수 현상 등의 비정상성을 보이는 종양 림프관 신생이 관찰되었으며, 이 역시 UCK2를 억제함으로써 정상화되었다. 이에 대한 분자적인 기전을 조사하기 위해 mRNA 마이크로어레이와 대사체 분석을 실시한 결과, UCK2가 간암의 대사와 연관성이 있음을 확인했고 특히 지방산 산화(베타 산화)를 촉진한다는 사실을 밝혀냈다. 이를 증명하고자, 간암 세포에 지방산을 처리했을 때 상피-간엽 이행(EMT)을 비롯한 전반적인 전이 능력이 향상되었으나 UCK2가 결핍된 그룹에서는 감소되었다. 또한, UCK2의 선택적 저해제인 LJ-4286를 간암 세포에 처리한 결과, 암세포의 성장과 전이 능력, 지방산 산화가 효과적으로 저해됨을 관찰했다.

결론적으로, UCK2는 지방산 산화를 증가시킴으로써 간암의 림프절 전이 및 종양 림프관 신생을 유도하였으며, 이는 진행성 간세포암과 림프절 전이 치료를 위한 새로운 표적으로서의 가능성을 시사하였다.

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