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Abstract

Contents

Chapter Ⅰ. Ginsenoside-Rp1 inhibits radiation-induced effects in lipopolysaccharide-stimulated J774A.1 macrophages and suppresses phenotypic variation in CT26 colon cancer cells 13

Abstract 14

Introduction 15

Materials and Methods 16

Results 20

Discussion 32

References 33

Chapter Ⅱ. Involvement of the p38 MAPK-NLRC4-Caspase-1 Pathway in Ionizing Radiation-Enhanced Macrophage IL-1β Production 35

Abstract 36

Introduction 37

Materials and Methods 40

Results 46

Discussion 67

References 73

Chapter Ⅲ. Platelet promotes the phenotypic variations of U251 glioma cells via wnt/β-catenin signaling pathways: possible involvement of CCL5 86

Abstract 87

Introduction 88

Materials and Methods 90

Results 95

Discussion 103

References 105

국문초록 107

List of Figures

Figure 1-1. Schematic diagram of the study. 21

Figure 1-2. G-Rp1 inhibits NO synthesis in IR-enhanced LPS-stimulated J774A.1 macrophage cells. 23

Figure 1-3. G-Rp1 inhibits IL-1β production in IR-enhanced LPS-stimulated J774A.1 cells. 25

Figure 1-4. Ginsenoside-Rp1 inhibits radiation-induced gene activation in J774A.1 murine macrophages. 27

Figure 1-5. Conditioned medium from G-Rp1, IR, and LPS-treated J774A.1 cells (G-Rp1 + IR + LPS) showed reduced phenotypic... 30

Figure 2-1. Schematic diagram of the experimental design. 47

Figure 2-2. Ionizing radiation (IR) potentiates the IL-1β production of RAW264.7 macrophages and primary cultured peritoneal macrophages... 49

Figure 2-3. Ionizing radiation (IR) increases the caspase-1 activity of RAW264.7 macrophage cells. 52

Figure 2-4. Ionizing radiation (IR) activates the NLRC4 inflammasome in the RAW264.7 macrophage cell line. 55

Figure 2-5. siNLRC4 transfection suppressed the increase in IL-1β production by irradiation in LPS-stimulated macrophages. 58

Figure 2-6. The p38 MAPK inhibitor SB203580 suppresses the ionizing radiation (IR)-enhanced LPS-stimulated IL-1β production in... 60

Figure 2-7. The p38 MAPK inhibitor SB203580 inhibits the ionizing radiation (IR)-mediated reactive oxygen species (ROS) production in... 63

Figure 2-8. Proposed model for the molecular mechanism of IR-enhanced LPS-stimulated IL-1β production in RAW264.7... 66

Figure 3-1. Altered expression of biochemical and molecular biological factors in U251 glioma by PLTs. 96

Figure 3-2. CD133 increases platelet-mediated tumorigenicity in glioma. 98

Figure 3-3. Activation of β-catenin by platelets leads to increases in CD133 in U251 glioma. 100

Figure 3-4. CCL5 regulates the production of cytokines and chemokines in U251 cells. 102

List of Supplementary Figures

Supplementary Figure S-1. In J774A.1 macrophage cells, ionizing radiation induces increased IL-1β production for LPS. 50

Supplementary Figure S-2. Ionizing radiation (IR) increases the caspase-1 activity of J774A.1 macrophage cells. 53

Supplementary Figure S-3. Ionizing radiation (IR) activates the NLRC4 inflammasome in the J774A.1 macrophage cells. 56

Supplementary Figure S-4. In J774A.1 macrophage cells, p38 MAPK is also involved in IR-induced increase in IL-1β production. 61

Supplementary Figure S-5. IR-induced increases in NO and IL-1β production in LPS-treated macrophages can be controlled... 64

Supplementary Figure S-6. None of the three MAPK inhibitors inhibited the increase in NO production by IR + LPS in macrophages. 65

초록보기

 종양 미세 환경은 면역세포, 혈관, 기질세포, 섬유아세포, 세포외 기질. 케모카인과 같은 신호분자를 포함한 체내 종양을 둘러싸고 있는 세포 환경으로 암의 진행과 형성에 직 · 간접적으로 영향을 미치는 주변 조직세포들을 말한다. 특히, 종양 미세 환경은 다양한 면역세포를 포함하며 종양과 미세 환경은 지속적인 상호작용으로 밀접하게 관련되어 있다. 대식세포 및 혈소판과 같이 종양 미세 환경을 구성하는 다양한 인자들에 대해 활발한 연구가 진행되고 있으나, 방사선 치료 효율에 미치는 영향에 대한 연구는 아직까지 미미한 실정이다.

일반적으로 체내 선천적 면역에 핵심적인 역할을 하는 대식세포는 종양 미세 환경 내 가장 많이 존재하는 면역세포로 종양 악성화를 조절하고 방사선 저항성에 밀접한 관련이 있다.

본 연구에서는 진세노사이드-Rp1(G-Rp1)이 J774A.1 대식세포에서 IL-1β의 생성을 조절함으로써 대장암 세포의 표현형 변이가 억제된다는 사실을 처음으로 밝혀내었다. 진세노사이드-Rp1은 방사선 노출에 의한 IL-1β 생성을 조절함으로써 방사선 치료의 효과를 개선하는데 잠재적인 역할을 할 수 있을 것이다. 뿐만 아니라 선행 연구를 토대로 방사선 조사에 의한 Raw264.7 세포에서 p38 MAPK 및 NLRC4 인플라마좀 경로를 통해 caspase-1이 활성화되어 IL-1β의 생성이 조절된다는 사실을 규명하였다.

종양 미세 환경 내 구성인자 중 하나인 혈소판은 일반적으로 지혈작용이 대표적이지만 이러한 일반적인 기능 이외에도 종양의 전이에 관여한다는 선행연구가 많이 보고되어지고 있다. 신경 교종 세포 내 혈액에서 분리한 혈소판 처리에 따른 wnt/β-catenin의 활성화를 통해 종양생성능이 증가하며 이는 CCL5에 의해 조절됨을 규명하였다.

(1) 방사선과 LPS에 의한 J774A.1 대식세포주의 IL-1β 생성은 진세노사이드-Rp1(G-Rp1)에 의해 억제되며 이는 대장암 세포주 CT26의 표현형 변이를 억제시켜 G-Rp1이 방사선 피폭에 보호 효과를 가짐을 시사한다.

(2) 방사선 조사에 의한 대식세포의 ROS 생성과 caspase-1의 활성화는 p38 MAPK, NLRC4 인플라마좀의 활성화를 거쳐 IL-1β의 생성이 조절되었다.

(3) 혈소판에 의한 신경 교종 세포주 U251세포의 종양생성능의 증가는 wnt/β-catenin 신호전달경로의 활성화를 통해 CCL5에 의해 조절되었다.

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