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Title Page

ABSTRACT

Contents

INTRODUCTION 9

MATERIALS AND METHODS 12

RESULTS 18

1. Surface expression of MUC21 on tumor cells mediates resistance to NK cell cytotoxicity. 18

2. High expression of MUC21 on cancer cells inhibits antibody-dependent NK cytotoxicity. 24

3. Surface MUC21 suppresses the cytolytic activity of anti-CD19 CAR-NK cells. 28

4. Surface MUC21 expression inhibits T cell activation and function. 31

5. Surface MUC21 expression inhibits the cytotoxic activity of anti-CD19-CAR-T cells. 38

6. Surface MUC21 expression on cancer cells blocks their interaction with immune cells. 42

7. High MUC21 expression correlates with decreased accumulation of antitumor immune cells 45

DISCUSSION 49

REFERENCE 52

국문 초록 55

List of Figures

Figure 1. The expression of surface MUC21 on tumor cells hinders the cytotoxic activity of NK-92 cells. 20

Figure 2. Surface MUC21 expression results in the suppression of the cytotoxic activity of primary NK cells. 23

Figure 3. Surface MUC21 inhibits antibody dependent cellular cytotoxicity by NK cells. 25

Figure 4. Surface MUC21 expression by tumor cells does not affect complement-dependent cytotoxicity of rituximab. 27

Figure 5. Surface MUC21 expression suppresses antitumor activity of anti-CD19 CAR-NK cells. 30

Figure 6. MUC21 attenuates T cell activation by hindering antigen recognition of CD8+ T cells. 34

Figure 7. MUC21 impedes the activation of CD8+ T cells. 37

Figure 8. MUC21 inhibits the cytotoxic activity of CAR-T cells. 40

Figure 9. Surface expression of MUC21 on cancer cells hinders the interaction with immune cells. 44

Figure 10. The expression profiles of MUC21 in human cancers. 47

초록보기

 면역 시스템은 종양 세포의 비정상 항원을 인식하고 제거함으로써 면역 감시를 통해 암을 예방할 수 있지만, 종양 세포는 면역반응을 회피하여 생존하고 성장할 수 있다. 면역 체크포인트 억제제 및 키메릭 항원 수용체-T 세포와 같은 면역 요법은 특정 유형의 암 치료의 중요한 역할을 한다. T 및 자연 살해 세포는 종양 면역 감시 체계에서 주요 구성 요소로 작용하여 비정상적인 세포를 인식하고 파괴한다. 하지만, 종양 세포는 면역 세포의 억제 수용체와 상호작용하는 다양한 단백질을 발현하여 자신을 제거하는 것으로부터 보호한다. 종양세포에서 면역원성이 있는 신항원 (neoantigen)의 생성과 항암 면역 반응의 손상을 유발하는 돌연변이 발생은 면역 요법에 대한 감수성에 영향을 미친다. 수용체-리간드 상호 작용을 이해하는 것은 PD-1 항체와 같은 억제 항체 개발에 이르렀으며, 종양의 면역억제 작용을 저해하는 항암제, 종양 항원을 타깃하는 백신 등 다양한 항암 면역치료제가 현재 임상에서 연구가 진행되고 있다. 이는 암 환자의 예후를 개선하는데 중요한 역할을 한다. Mucin (MUC) family 는 다양한 체관을 보호하고 윤활하는 고도로 당화 된 단백질로, 상피 세포에 풍부하게 발현하고 있다. MUC 단백질은 점액 장벽 형성에 기여하며, 따라서 감염에 대한 보호 기능을 가지고 있다. 흥미로운 점은 일부 MUC 단백질이 종양 세포에서 비정상적으로 발현되며 세포의 성장, 증식, 세포 사멸 억제, 항암치료 내성, 대사 재프로그래밍 및 면역 회피와 같은 암 발생 및 진행에 관여한다는 것이다. 고유한 생물학적 및 구조적 특성을 가진 MUC 단백질은 인간 암의 유망한 치료 대상 및 바이오 마커로 간주된다. MUC1 및 MUC16 은 항암 치료의 잠재적인 대상이다.

종양 세포에서 MUC21 의 발현이 면역세포의 항암 활성에 미치는 영향을 in vitro 에서 연구하였다. MUC21 을 과발현시킨 만성 골수 백혈병 세포주 K562 세포, Burkitt's lymphoma 세포주 Raji 세포 및 폐암 세포주 A549 세포와 자연살해세포주 NK-92 세포를 공배양하여, MUC21 의 발현이 면역반응에 미치는 영향을 확인하였다. 그 결과, 종양세포에서 MUC21 의 상승이 자연 살해 세포의 기능을 강력하게 억제하여 자연 살해 세포로부터 상당한 수준의 보호 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 또한, MUC21 의 발현 증가는 CD16 을 통한 자연 살해 세포의 주요 효능 기전인 항체 의존 자연 살해 세포 독성(ADCC)에 대해 저항성을 유도한다는 것을 확인하였다. 그러나, MUC21 발현이 Raji 세포의 보체 매개 세포 독성에서는 회피 반응을 나타내지 않았다. MUC21 발현이 T 세포 활성화에 미치는 영향을 조사하였으며, 결과적으로 MUC21 발현은 CD8+ T 세포의 활성화 감소, 분열 능력 감소, 및 IFN-γ 분비 감소를 야기하였다.

Bioinformatic 방법을 사용해서 암 환자와 정상인을 비교 분석하였다. 폐암 및 갑상선 암 환자에게 MUC21 의 발현이 높은 것을 확인하였다. MUC21 의 발현이 높은 폐암에는, 면역세포 (CD8+ T 세포, 자연 살해 세포)의 침윤 감소가 관찰되었다. 종양 표면에 발현된 MUC21 은 면역 세포와 종양세포 간 상호작용을 차단하여 자연 살해 세포와 T 세포 세포 독성에 대한 저항성을 매개한다. 이러한 결과는 MUC21 이 항암 면역 치료의 유망한 대상이 될 수 있음을 보여주며, MUC21 의 억제 또는 제거가 면역세포 매개 항암 활동을 증가시킬 수 있는 가능성을 제안한다.

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