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Title Page

Abstract

Contents

List of abbreviations 9

Introduction 10

Materials and methods 12

Results 17

PART Ⅰ. Nucleoporin 62 is a target for radiosensitization in lung cancer cells 20

1. Knockdown of Nup62 increases RT-induced cell death in NSCLC cells 20

2. Nup62 knockdown-induced radiosensitization is associated with apoptotic cell death. 23

3. Overexpression of survivin blocks siNup62 and RT-induced cell death in lung cancer cells 25

4. Reduction of Nup62 inhibits RT-mediated DNA repair via downregulation of Rad 51 27

5. Knockdown of Nup62 increases response to radiation and suppresses tumor growth in vivo 33

6. Nup62 has the high expression level in human lung cancer cells and patients with lung cancer 38

PART Ⅱ. CDK7 is a target for TNBC metastasis 41

1. Ibulocydine has anticancer effects in TNBC cells 41

2. Ibulocydine induces the apoptotic cell death in TNBC cells 45

3. Ibulocydine inhibits metastasis in triple negative breast cancer cells 48

4. MMP-9 plays an important role in Ibulocydine-induced inhibition of metastasis in TNBC cells 50

5. Ibulocydine has an anti-metastasis effect in the lung metastasis animal model 53

Discussion 56

References 62

국문요약 67

List of Figures

Figure 1. Discovery of radiation sensitivity enhancing genes through siRNA library screening 18

Figure 2. Candidate selection for radiosensitive genes of human kinase 19

Figure 3. Knockdown of Nup62 sensitizes RT-induced cell death in lung cancer cells 22

Figure 4. Nup62 knockdown-induced radiosensitization is associated with apoptotic cell death. 24

Figure 5. Upregulation of survivin blocks the cell death by siNup62 and RT in lung cancer cells 26

Figure 6. Knock down of Nup62 is involved in DNA damage response pathway 28

Figure 7. Nup62 reduction promotes RT-mediated DNA damage 30

Figure 8. Nup62 depletion decreases Rad51 protein level and inhibits HR repair 32

Figure 9. Confirmation of Nup62 knockdown in shRNA-transfected stable lung cancer cell lines and illustration for explaining the in vivo schedules 34

Figure 10. The depletion of Nup62 increases radiosensitivity in vivo 37

Figure 11. Nup62 expression is upregulated in human lung cancer cells and cancer tissues of lung cancer patients 40

Figure 12. Expression of CDK7 and CDK9 correlates with poor clinical outcomes in TNBC 42

Figure 13. Ibulocydine induces the cell death in various TNBC cells 44

Figure 14. Ibulocydine induces apoptotic cell death 47

Figure 15. Ibulocydine inhibits migration and invasion of human TNBC cells 49

Figure 16. Downregulation of MMP-9 plays a critical role in IB-induced inhibition of metastasis in human TNBC cells 52

Figure 17. Blockade of metastasis by IB in experimental metastasis animal models 55

초록보기

 1장. Nucleoporin 62: 방사선 민감도 증진 표적

방사선요법 (RT)은 폐암 환자를 위한 표준 치료법 중 하나다. 그러나 치료 효과는 RT 저항성에 의해 제한적이다. 이러한 한계를 극복하기 위해 새로운 방사선 민감 표적으로 뉴클레오포린 62 (Nup62)를 발견했다. 본 연구에서는 Nup62 녹다운에 의한 방사선 감수성의 향상을 확인하고 그에 대한 기전을 조사했다. 그 결과, Nup62 녹다운 된 폐암 세포에서 RT 후 단기 및 장기 세포 생존율은 효과적으로 감소됐다. siNup62와 RT의 병합은 폐암 세포에서 apoptosis 세포 사멸을 유도하고 survivin의 감소는 이 과정에서 중요한 역할을 했다. RT는 DNA 손상을 유발하고 암세포는 이를 복구하려고 한다. siNup62에 의한 방사선 민감화 효과가 DNA 복구 경로와 관련이 있는지 확인한 결과, Nup62의 녹다운은 RAD51 재조합 효소 (Rad51)의 하향 조절을 통해 동종 재조합 (HR) DNA 복구 경로를 억제했다. 또한 Rad51 단백질 수준은 siNup62 와 RT 병합에서 더 감소했다. 생체 내에서 실험한 결과, shRNA Nup62로 Nup62 녹다운이 지속될 수 있게 구축한 A549 세포를 이종 이식한 마우스 모델은 Nup62의 방사선 감작 효과를 입증했다. 또한, Nup62 발현은 폐암 조직에서 훨씬 올라가 있었고 환자 생존율과 유의한 상관관계가 있었다.

요약하면, 이러한 결과들은 Nup62 녹다운이 폐암에서 survivin과 Rad51을 감소시킴으로써 방사선 감수성을 촉진하고 Nup62 녹다운이 RT의 치료 효능을 향상시키는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

2장. CDK7: TNBC 전이 억제 표적

삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 인간 표피 성장 인자 2 (HER2) 수용체의 음성 발현이 특징이다. TNBC는 모든 유방암 유형의 약 15-20%를 차지하며 또한 일반적으로 빠르게 진행되는 성장 속도, 간, 흉막, 뼈, 폐의 전이, 치료법에 대한 짧은 반응 기간 및 열악한 생존 결과와 함께 다른 유방암에 비해 더 공격적인 생물학적 특징을 가지고 있다. CDK7/9 억제제의 새로운 전구약물인 이불로시딘 (IB)은 이전에 다양한 암 세포 유형에서 강력한 항암 효과를 나타냈다고 보고했다. 후속 연구로 IB가 TNBC의 전이를 억제하고 항암 효과를 나타내는지 여부를 확인했다. IB는 Hs578T, MDA-MB-231-Luc, MDA-MB 435S 세포를 포함하는 다양한 TNBC 세포에서 용량 의존적으로 세포 생존율을 감소시켰다. 군집 형성 분석을 통해 IB가 TNBC 세포의 장기 생존을 강력하게 억제한다는 사실도 밝혔다. 추가로 단백질 분석법을 이용하여 세포자살 조절인자의 발현량을 조사했다. 결과는 IB 처리 후 24시간에 TNBC 세포에서 caspase-3 및 PARP가 효과적으로 절단되었음을 보여주었고 caspase 억제제인 z-VAD-fmk에 의해 apoptosis가 막혔다. 또한 IB가 TNBC의 전이를 억제하는지 여부를 시험관내 및 생체내에서 평가하였다. 상처 치유 분석에서 IB 처리는 TNBC 세포주에서 상처 치유 영역을 감소시키는 결과를 보였고 침입 능력 또한 IB에 의해 억제되었다. 단백질 분석법을 이용하여 전이 관련 마커의 발현 정도를 조사한 결과 MMP-9의 발현이 IB 용량 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. IB에 의한 전이 억제에 MMP-9가 관여하는지를 증명한 결과, MMP9가 과발현된 MDA-MB-231-Luc 세포에서 IB에 의한 이동 및 침입 억제가 차단되었다. 전이 모델을 사용한 생체 내 실험 결과 MDA-MB-231-Luc 세포의 폐 전이가 IB에 의해 억제되었다.

종합적으로, 이러한 결과는 IB가 caspase-매개 세포사멸의 유도를 통해 TNBC 세포에서 세포 성장을 억제하고 MMP-9의 감소를 통해 전이를 차단함을 보여주며, 이는 전이성 TNBC 암 치료를 위한 새로운 치료제로서의 가능성을 제안한다.

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