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Title Page

Abstract

국문 초록

Contents

Abbreviations 17

General Introduction 19

Chapter 1. PM exposure in C57BL/6 mice 21

1. Introduction 22

2. Materials and Methods 30

2.1. PM preparation 30

2.2. Animal treatment 30

2.3. Histological analysis 32

2.4. Collection of BALF 32

2.5. ELISA 33

2.6. Quantitative RT-PCR analysis 33

2.7. Open field test (OFT) 35

2.8. Statistical analysis 35

3. Results 36

3.1. PM effects in the lung and behavior of mice 36

3.2. Protective effects of quercetin (Q) 53

3.3. Protective effects of ellagic acid (EA) 70

4. Discussion 88

5. References 99

Chapter 2. PM exposure in ARPE-19 cells 110

1. Introduction 111

2. Materials and Methods 116

2.1. PM and ADK preparation 116

2.2. Cell culture 116

2.3. PM and ADK treatment 117

2.4. Cell viability assay 118

2.5. Western blot analysis 118

2.6. Quantitative RT-PCR analysis 122

2.7. Intracellular calcium [Ca²⁺]i release[이미지참조] 124

2.8. Statistical analysis 124

3. Results 125

3.1. PM exposure in ARPE-19 cells 125

3.2. Protective effects of ADK in ARPE-19 cells 140

4. Discussion 151

5. References 158

List of Tables

Table 1. Beneficial effects of Q in pulmonary pathology in experimental rodents. 28

Table 2. Beneficial effects of EA in pulmonary pathology in experimental rodents. 29

Table 3. qRT-PCR primer sequences (5' to 3'). 34

Table 4. Antibodies used for western blot analysis. 120

Table 5. qRT-PCR primer sequences (5' to 3'). 123

List of Figures

Figure 1. Effects of PM on body and organ weight. 37

Figure 2. Histological changes in the lung after PM exposure. 39

Figure 3. Effects of PM on the number of inflammatory cells in the BALF. 41

Figure 4. Effects of PM on inflammatory cytokine and H₂O₂ level in the BALF. 42

Figure 5. Effects of PM on pulmonary mRNA expression. 44

Figure 6. Effects of PM on hepatic mRNA expression. 46

Figure 7. Effects of PM on the OFT and serum corticosterone level. 51

Figure 8. Effects of PM with Q pretreatment on body and organ weight. 54

Figure 9. Histological changes in the lung after PM exposure with Q pretreatment. 56

Figure 10. Effects of Q pretreatment on the number of inflammatory cells in the BALF after PM exposure. 58

Figure 11. Effects of Q pretreatment on inflammatory cytokine and H₂O₂ level after PM exposure. 60

Figure 12. Effects of Q pretreatment on pulmonary mRNA expression. 62

Figure 13. Effects of Q pretreatment on hepatic mRNA expression. 64

Figure 14. Effects of Q pretreatment on the OFT and serum corticosterone level after PM exposure. 68

Figure 15. Effects of PM with EA pretreatment on body and organ weight. 71

Figure 16. Histological changes in the lung after PM exposure with EA pretreatment. 73

Figure 17. Effects of EA pretreatment on the number of inflammatory cells in the BALF after PM exposure. 76

Figure 18. Effects of EA pretreatment on inflammatory cytokine and H₂O₂ level after PM exposure. 78

Figure 19. Effects of EA pretreatment on pulmonary mRNA expression. 81

Figure 20. Effects of EA pretreatment on the OFT and serum corticosterone level after PM exposure. 86

Figure 21. Effects of PM on ARPE-19 cells viability. 127

Figure 22. Effects of PM on MAPKs/NFκB axis in ARPE-19 cells. 129

Figure 23. Effects of PM on inflammatory mRNA expression in ARPE-19 cells. 130

Figure 24. Effects of PM and 0.01% Tween 80 on ARPE-19 cells viability. 134

Figure 25. Effects of PM on UPRs-related mRNA expression in ARPE-19 cells. 135

Figure 26. Effects of PM on hypoxia response-related mRNA expression in ARPE-19 cells. 136

Figure 27. UPRs-related protein expression and [Ca²⁺]i level in PM-treated ARPE-19 cells.[이미지참조] 138

Figure 28. Effects of ADK on ARPE-19 cells viability. 142

Figure 29. Effects of ADK against PM-inducible MAPKs/NFκB axis in ARPE-19 cells. 144

Figure 30. Effects of ADK against PM-inducible inflammatory mRNA expression in ARPE-19 cells. 145

Figure 31. Effects of ADK against PM-inducible UPRs-related mRNA expression in ARPE-19 cells. 148

Figure 32. Effects of ADK against PM-inducible UPRs and [Ca²⁺]i level in ARPE-19 cells.[이미지참조] 150

초록보기

 미세먼지(PM)는 공기 중의 고체 및 액체 입자상 물질의 혼합물로, 다양한 크기와 모양으로 존재하며 수백가지의 다른 화합물로 구성될 수 있다. PM 입자의 크기는 심각한 건강문제를 일으킬 수 있는 잠재적 요소로, 건강문제 유발과 직접적 연관성이 있다. 지름이 2.5 μm 미만의 작은 PM 입자는 폐의 하부까지 도달할 수 있고, 혈액 내까지 노출될 수 있기 때문에 건강문제 유발 측면에서 문제가 심각하다. PM 노출은 호흡기계, 심혈관계, 시각계, 피부계, 및 신경계에 부정적인 영향을 주고, 저체중아 출산, 신생아 사망 및 조기 사망과 같은 영향을 초래할 수 있다. 그러므로 PM 노출의 근본적인 병태생리를 이해하고, 건강에 미치는 영향을 예방하거나 완화하는 방법을 찾는 것이 중요하다.

본 학위 논문에서는 PM 노출이 어떠한 건강 관련 문제를 유발하고, 예방적 조치로서의 식이 중재 효과를 평가하고자 한다. 본 학위 논문은 다음의 연구를 포함한다: 1) 마우스 폐에서 PM 노출의 영향; 2) 폴리페놀인 퀘르세틴(Q) 또는 엘라그산(EA)의 마우스 폐 및 행동이상에 대한 예방효과; 3) 인체 망막색소상피세포(ARPE-19)에서 PM 노출이 망막 염증 및 소포체 스트레스를 유발하는지를 평가; 4) PM 노출에 대한 눈개승마(ADK)의 ARPE-19 세포 보호 효과

본 학위논문에서 PM을 수컷 C57BL/6N 마우스 폐에 두 다른 용량으로 7일 동안 노출시켰다. PM 노출은 폐 무게 증가, PM 축적 및 면역세포 침윤 등의 폐 손상과 open field test (OFT)에서 행동변화를 유발했다. 또한, 저/고용량 처리군의 폐 및 폐포세척액(BALF)에서 염증성 싸이토카인(Tnfα, Il-1β, 및 Il-6)과 저산소성(Vegfα, Ankrd37) mRNA 및 관련 단백질들이 증가했다. Q 또는 EA 효능을 평가하기 위해 마우스는 PM에 노출되기 7일 전에 이 화합물을 저용량과 고용량으로 경구투여했다. Q 또는 EA 전처리는 폐에서 염증 및 저산소성 관련 유전자 발현을 유의적으로 감소시키고, PM으로 유발되는 마우스의 과잉행동을 유의적으로 예방하였다.

둘째로, PM 노출은 ARPE-19 세포에서 망막 염증을 유발하고 세포 내 소포체 스트레스 반응을 증가시켰다. PM 노출은 염증성 싸이토카인 mRNA 발현을 증가시켰고, mitogen-activated protein kinases/nuclear factor kappa beta (MAPKs/NFκB) 축 단백질들을 용량의존적으로 활성화시켰다. PM 노출은 또한 비접힘 단백질 반응(UPRs) 경로와 세포질 내 칼슘 농도를 증가시켰다. 그러나 ADK (200 μg/mL, 3시간)를 전처리 했을 때, PM 노출로 유발된 MAPKs/NFκB 축 인산화와 염증성 싸이토카인 mRNA (TNFα, IL-1β, IL-6, 및 MCP-1)의 발현이 억제되었다. 또한, UPRs 관련 mRNA (BiP, CHOP, 및 XBP-1) 및 단백질(PERK p-eIF2α, ATF4, CHOP, 및 spliced XBP-1), 그리고 세포질 내 칼슘 농도가 유의적으로 감소하였다.

결론적으로, 이러한 연구 결과는 Q 또는 EA 투여 및 ADK를 이용한 식이 중재가 미세먼지 노출로 인한 병태생리를 예방하는 잠재적 전략이 될 수 있음을 의미한다.

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