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Title Page

Contents

ABSTRACT 10

Chapter 1. Literature Review 12

1.1. Introduction 12

1.2. Fertility Problems 17

1.3. Heart and Cardiovascular Disease 20

1.4. Liver Abnormalities 23

1.5. Kidney Abnormalities 27

1.6. Skeletal Abnormalities and Short Stature 30

1.7. Brain Abnormalities 34

1.8. Relevance to X Chromosome Inactivation and Escape Genes 38

1.9. Conclusions 40

Chapter 2. Gene Expression Signature in TS-iPSC Derived Vascular Smooth Muscle cells and Blood Vascular Organoids 41

2.1. Introduction 41

2.2. Materials and method 43

2.2.1. Fibroblast culture and iPSCs generation 43

2.2.2. Karyotype analysis 43

2.2.3. Gene Expression Analysis using RNA Isolation and quantitative RT-PCR 43

2.2.4. Immunocytochemistry 44

2.2.5. Teratoma formation 44

2.2.6. Differentiation of iPSCs into Vascular Smooth Muscle Cells (VSMCs) 45

2.2.7. Generation of Blood Vessel Organoids 45

2.2.8. RNA Sequencing 45

2.2.9. Sequence Read Processing 46

2.2.10. Single cell RNA Sequencing and analysis 47

2.2.11. Statistical Analysis 47

2.3. Results 49

2.3.1. Generation and Characterization of Turner Syndrome iPSCs 49

2.3.2. Global Gene Expression Patterns of Fibroblasts and iPSCs 53

2.3.3. Vascular Smooth Muscle Cell Differentiation using TS iPSCs 61

2.3.4. Transcriptome Analysis of Vascular Smooth Muscle Cells Differentiated from TS iPSCs 64

2.3.5. Derivation of Vascular Organoids from TS iPSCs and their characteristics 71

2.3.6. Single Cell Transcriptome Analyses of Control and Turner Human Blood Vessel Organoids 75

2.3.7. Exploring X Chromosome Escape Genes in BVOs Clusters 80

2.4. Discussion 82

References 85

Abstract (in Korean) 112

List of Tables

〈Table 1-1〉 Genes associated with TS. 15

〈Table 1-2〉 The prevalence of liver issues in patients with Turner Syndrome 26

〈Table 1-3〉 The prevalence of kidney issues in patients with Turner Syndrome 29

〈Table 1-4〉 The prevalence of skeletal system issues in patients with Turner Syndrome 33

〈Table 1-5〉 Abnormal brain structures in patients with TS 36

〈Table 2-1〉 Primer sets used for real-time PCR 48

List of Figures

〈Figure 1-1〉 Various karyotypes of TS modified from Huang et al. 14

〈Figure 2-1〉 Characterization of Turner Syndrome iPSC. 50

〈Figure 2-2〉 Morphological Features, Pluripotency Marker Expression, and Comparative Analysis with Wild-Type iPSCs. 51

〈Figure 2-3〉 Teratoma Formation Assay Revealing Three Germ Layer Differentiation Potential. 52

〈Figure 2-4〉 Comparison of Global Gene Expression Patterns between WT and TS Samples. 55

〈Figure 2-5〉 Comparison of Gene Expression Patterns between Samples. 56

〈Figure 2-6〉 Pluripotency and Fibroblast Marker Expression. 57

〈Figure 2-7〉 Gene Ontology (GO) analysis of fibroblasts in TS. 58

〈Figure 2-8〉 Gene Ontology (GO) analysis of iPSCs in TS. 59

〈Figure 2-9〉 Differentially Expressed Genes between TS and WT fibroblasts and iPSCs. 60

〈Figure 2-10〉 Vascular Smooth Muscle Cell (VSMC) Differentiation. 62

〈Figure 2-11〉 Mitochondrial Morphology and Metabolic Analysis. 63

〈Figure 2-12〉 Transcriptomic Profiling of Vascular Smooth Muscle Cells (VSMCs). 66

〈Figure 2-13〉 Distinct Gene Expression in VSMCs. 67

〈Figure 2-14〉 Expression patterns of X-linked Genes in VSMCs derived from different origins. 68

〈Figure 2-15〉 Differentially expressed X-linked genes between control and TS-VSMCs. 69

〈Figure 2-16〉 Comparative Analysis of Gene Expression Profiles Reveals Distinct Patterns in X Chromosome Inactivation. 70

〈Figure 2-17〉 Generation and Morphological Evaluation of Vascular Organoids (BVOs). 73

〈Figure 2-18〉 Morphological and Spatial Analysis Using AngioTool. 74

〈Figure 2-19〉 Cellular Composition of Turner Syndrome Blood Vessel Organoids (TS-BVOs) Revealed by Single-Cell RNA Sequencing. 77

〈Figure 2-20〉 Differential gene expression analysis in the endothelial cell cluster of TS-BVOs. 78

〈Figure 2-21〉 DEG Analysis in Mural Cell Cluster. 79

〈Figure 2-22〉 Comparative Analysis of X Chromosome Escape Genes in Vascular Smooth Muscle Cell (VSMC) Clusters. 81

초록보기

 터너 증후군(Turner syndrome, TS)은 X 염색체의 이상으로 인한 유전적 장애로, X 연관 유전자의 불완전한 용량 보상으로 나타납니다. 이 상태는 대사, 혈관, 난소, 및 골격 이상을 포함하여 다양한 방식으로 나타나며, 심혈관 질환, 비만, 당뇨병, 불임을 초래합니다. 이 증후군은 45,XO, 46,X,i(X), 및 46,X,r(X)와 같은 변이와 관련이 있으며, 이는 하나의 X 염색체의 완전 또는 부분 손실 또는 다양한 세포 라인의 모자이시즘을 포함합니다. TS는 여러 기관 체계에 영향을 미치며 저성선자극호르몬 성선저하증, 단신, 심혈관 및 혈관 이상, 간 질환, 신장 이상, 뇌 이상, 그리고 골격 문제로 나타납니다. 조기 난소 기능 손실은 빠른 난자 고갈로 특징 지어지며 임신 중 불리한 모체 및 태아 결과의 높은 위험을 가지고 있습니다. 특히, 심혈관 문제는 TS 환자의 상당한 비율에 영향을 미치며 선천적 이상이 주요 사망 원인 중 하나입니다. 최근에는 TS 환자에서 유래한 유도만능줄기세포를 사용한 연구가 혈관 평활근 세포 및 장기 모형 생성에 중점을 두었습니다. 이 연구는 이러한 세포 내에서 혈관 특이적 유전자의 발현을 확인하고 RNA 시퀀싱을 사용하여 X 염색체 관련 유전자와의 상관 관계를 분석합니다. 2차원 및 3차원 설정에서 혈관 및 평활근 세포의 조성 및 상호 작용에 대한 포괄적인 검사는 조직 내에서 혈관의 특성을 이해하는 데 도움이 됩니다. 본 논문에서는 X 연결 유전자의 불완전한 용량 보상이 TS의 다양한 임상 표현형에 어떻게 기여하는지에 대한 기저 유전적 기전을 논하며, 임신 중 사망의 주요 원인인 심혈관 질환과 관련된 유전적 스크리닝의 기초를 제공합니다. 또한, TS에서 혈관 및 평활근 세포에 중점을 둔 질병 모델 및 치료 전략의 개발에 기여합니다.

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