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국문 초록

ABSTRACT

Contents

Chapter 1. BDNF/TrkB signaling inhibition suppresses astrogliosis and alleviates mechanical allodynia in a partial crush injury model 21

1.1. Introduction 22

1.2. Method 24

1.2.1. Animal and partial crush injury (PCI) model 24

1.2.2. Von Frey Hair test 25

1.2.3. Immunohistochemistry 26

1.2.4. Immunoblotting 27

1.2.5. Pharmacological test 27

1.3. Results and discussion 29

1.3.1. Morphological analysis of spinal astrocytes in partial crush injury model 29

1.3.2. Spinal microglia dynamics in the progression of the partial crush injury model 33

1.3.3. Spinal BDNF and astrocytic co-localization during chronic pain development in the PCI model 35

1.3.4. Increase in mechanical withdrawal threshold and reduction of astrogliosis by BDNF/TrkB inhibitor 38

1.4. Conclusion 43

Chapter 2. Low-Intensity Patterned-Theta Burst Ultrasound for Pain Management 47

2.1. Introduction 48

2.2. Method 50

2.2.1. Animals 50

2.2.2. Ultrasound beam profile measurement 50

2.2.3. Ultrasound stimulation patterns 50

2.2.4. Catwalk gait analysis 51

2.2.5. Primary spinal astrocytes isolation, cell cultures and in vitro ultrasound stimulation 52

2.2.6. Immunocytochemistry 53

2.2.7. Immunohistochemistry 54

2.2.8. Immunoblotting 54

2.2.9. RNA isolation and RT-PCR 56

2.2.10. Intrathecal injection 57

2.2.11. Fiber photometry in spinal cord 57

2.2.12. Apoptosis assay 58

2.2.13. Kainic acid injection 58

2.2.14. Statistical information 60

2.3. Results and discussion 61

2.3.1. Reducing mechanical allodynia with LI-cTBUS 61

2.3.2. LI-cTBUS improves motor function 79

2.3.3. Rebalancing the spinal BDNF/KCC2 and facilitating astrocytic uptake of BDNF by LI-cTBUS 81

2.3.4. Effects of LI-cTBUS in facilitating the astrocytic BDNF uptake 88

2.3.5. Effects of LI- cTBUS on astrocytic GABA activity, and spinal astrogliosis in PCI model 91

2.3.6. Effects of LI- cTBUS on astrocytic GABA activity, and spinal astrogliosis in vitro under ROS-induced stress environment 97

2.3.7. The role of TRPA1 mechanosensitive ion channel in LI-cTBUS-induced analgesia 100

2.4. Conclusion 106

Summary and Conclusions 111

References 113

List of Figures

Figure 1.1. Characterization of spinal astrocytes in partial crush injury model A) Partial crush injury model. B) Percentage of withdrawal threshold in PCI model.... 31

Figure 1.2. Characterization of microglia in the pain initiation and maintenance A) Representative images for the Iba1 expression (Cyanin: Iba1). Scale bar: 200µm... 34

Figure 1.3. Spinal astrocytic BDNF elevation during neuropathic pain maintenance A) Experimental timeline for examining BDNF level in acute and chronic pain period.... 37

Figure 1.4. Reduction in mechanical allodynia and spinal astrocytic BDNF decrease induced by BDNF inhibitor... 41

Figure 1.5. Summary figure 46

Figure 2.1. PCI-induced chronic neuropathic pain and the patterned ultrasound for neuropathic pain treatment 62

Figure 2.2. Reducing mechanical allodynia with low-intensity cTBUS 66

Figure 2.3. Optimizing the theta-burst ultrasound patterns A) Screening intensity for cTBUS-200Hz protocol from low to high: 0.77 W/cm²,... 68

Figure 2.4. Response elicited by LI-cTBUS-200 Hz stimulation at the spinal cord A) cTBUS-200 Hz stimulation at the spinal cord evoked Ca2+ response. B) Area... 71

Figure 2.5. Safety profile of LI-cTBUS on the spinal cord A) Representative HRP-DAB TUNEL assay showing detection of apoptotic cells... 72

Figure 2.6. Suppression of total dorsal spinal c-Fos level by LI-cTBUS A) c-Fos expression level in spinal dorsal horn of PCI model with and without low... 74

Figure 2.7. LI-cTBUS reduces C-fiber evoked field potentials in spinal dorsal horn A) Schematic illustration of the local field potential setup with electrical stimulation... 75

Figure 2.8. Absence of neuronal activation in DH and DRG with LI-cTBUS stimulation in wild-type mice... 77

Figure 2.9. LI-cTBUS improves motor function A) Injury sites at right-hind limb, RH: Right-hind, RF: Right-front, LH: Left-hind,... 80

Figure 2.10. Rebalancing the BDNF/KCC2 signaling pathway in neuropathic pain by LI-cTBUS... 83

Figure 2.11. BDNF is necessary for the mechanical allodynia induction A) BDNF (1ng/10ul) intrathecal injection significantly reduced withdrawal threshold,... 85

Figure 2.12. Effect of LI-cTBUS on spinal BDNF mRNA expression A-H) mRNA expression levels of BDNF exon 1-8. P〉0.1, based on a two-sample t-... 87

Figure 2.13. Validation of BDNF antibody in neuronal BDNF IV knockout mice A) Experimental paradigm for validating BDNF antibody. Kainic acid (KA) was... 59

Figure 2.14. Oxidative stress-induced by H₂O₂ increases astrogliosis and astrocytic GABA... 89

Figure 2.15. LI-cTBUS facilitate the astrocytic BDNF A) In vitro schematic experiment of LI-cTBUS 200 Hz stimulating spinal... 90

Figure 2.16. Inhibition of reactive astrogliosis and astrocytic GABA by LI-cTBUS in vivo... 92

Figure 2.17. LI-cTBUS reduces astrocytic GABA A) cTBUS stimulation reduced dorsal horn hypertrophic astrocytes and spinal... 94

Figure 2.18. Lack of LI-cTBUS effects on spinal microglia A) Immunohistochemistry representative images of Iba1 (scale bar: 200 µm)... 96

Figure 2.19. Effects of LI- cTBUS on astrocytic GABA activity, and spinal astrogliosis in vitro under ROS-induced stress environment... 98

Figure 2.20. Effects of TRPA1 inhibitor in mechanical threshold and spinal calcium level... 101

Figure 2.21. Involvement of the mechanical ion channel TRPA1 in LI-cTBUS-induced analgesia... 103

Figure 2.22. TRPA1 inhibits the effect of LI-cTBUS on reducing reactive astrocytes and astrocytic GABA... 105

Figure 2.23. Activation of spinal dorsal horn interneuron Parvalbumin by cTBUS stimulation... 109

Figure 2.24. Summary figure 110

초록보기

 이 연구에서는 초음파의 통증 관리 대한 새로운 응용 기법 및 관련 기전에 대한 연구를 수행하였습니다. 제 1 장에서는 만성 신경병증성 통증에서 척수 성상교세포의 기능 및 역할을 연구하였고, 치료기법으로써 BDNF 관련 경로를 치료 전략의 대상으로 제안하였습니다. 제 2 장에서는 저강도 초음파의 진통 효과와 관련한 성상교세포의 역할과 이에 기반한 통증 완화의 가능성을 고찰하였습니다. 이러한 연구 결과들은 다양한 형태의 신경 조율을 위한 저강도 초음파의 잠재력을 보여주며, 만성 통증 조절을 위한 표적 솔루션으로써의 초음파의 임상 적용 가능성을 제시하고 있습니다.

제 1 장: 말초 부분 신경손상으로 인한 신경병증성 통증 기전에서의 성상교세포 특이적 기능 연구

신경병증성 만성 통증은 기존의 진통 치료로는 치료하기 어려운 임상적인 문제로 인식되고 있습니다. 척수 성상교세포에 대한 연구는 발전되고 있지만, 말초 좌골신경 부분적인 눌림 손상에 따른 신경병증성 통증에서의 성상교세포의 기능 변화와 역할에 대한 연구는 부족한 실정입니다. 이 연구에서는 만성 신경병증성 통증과 관련된 척수 성상교세포의 형태와 기능 변화를 통해서 초기 통증 반응에서 만성 통증으로의 이행되는 과정에서의 성상교세포의 중요성을 보여주었습니다. 또한, 기계적 알로디니아 (이질통) 지속과정에 있어서 척수내 뇌유래 신경영양인자(BDNF) 발현 증가와 성상교세포의 상관관계를 통해, 신경병증성 통증에서의 척수 신경계의 성상교세포 활성화와 BDNF 신호 전달의 연관성을 확인했습니다. 그리고 BDNF/TrkB 억제제를 통한 성상교세포의 활성화 억제가 기계적 알로디니아 완화를 유도함을 입증함으로써, 신경병증성 만성 통증 치료 및 관리를 위한 새로운 유형의 치료 방법을 제안하였습니다.

제 2 장: 초음파를 통한 신경병적 통증 관리

초음파 자극은 비침습적인 신경 조절 기술로 통증 치료의 새로운 기술로 조명되고 있습니다. 본 연구에서는 부분 압박 손상에 의한 신경병증성 통증에 대한 저강도 Theta-burst 초음파 (LI-cTBUS)의 진통 효과 및 관련 기전에 대한 연구를 수행하였습니다. 이 연구에서는 LI-cTBUS 가 기계적 자극에 대한 반응의 역치 증가를 통해서 현저한 신경병증성 만성 통증 상황하에서의 기계적 자극에 대한 유의한 수준의 진통 효과를 나타냄을 관찰하였으며, 이는 기계적 자극에 반응하는 TRPA1 의 활성화를 통해 중재됨을 규명하였습니다. 또한, LI-cTBUS 는 척수 성상교세포의 기능 조절 및 척수 통증 유발 인자로써 중요한 세포외 BDNF 의 흡수를 촉진함으로써 척수 BDNF/KCC2 경로의 균형 유지에 중요한 역할을 수행함을 규명하였습니다. 이 연구 결과는 LI-cTBUS 가 신경병증성 통증의 기계적 알로디니아 (이질통)를 효과적으로 완화시킨다는 것을 보여 주는 결과이며, 저강도 초음파 기술을 통한 신경병증성 만성 통증에 대한 진통유발 기전에서의 성상교세포와 기계적 감수기인 TRPA1 가 중요한 역할에 연구 결과를 보여주고 있습니다.

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