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Title Page

Contents

국문초록 7

ABSTRACT 9

List of Abbreviation 11

Ⅰ. Introduction 15

Ⅱ. Purpose 18

Ⅲ. Materials & Methods 19

1. Materials 19

2. Cell lines and culture 20

3. Fabrication of hybrid formulations 21

3.1. Isolation exosome 21

3.2. Preparation of liposome 22

3.3. Preparation of hybrid formulations with DOX 23

4. Entrapment Efficiency 24

5. Physicochemical characterization 25

5.1. Size and zeta potential determination 25

5.2. Physical stability 25

5.3. Protein quantification of exosome 26

5.4. Morphology of formulations 26

6. In vitro experiment of hybrid formulations with DOX 27

6.1. Cell viability 27

6.2. Cell toxicity 27

6.3. Cellular uptake 28

Ⅳ. Results & Discussion 29

1. Characterization of exosome 29

2. Characterization of hybrid formulation 31

2.1. Size, zeta potential and encapsulation efficiency 31

2.2. Physical stability 37

3. In vitro experiment of hybrid formulations with DOX 43

3.1. Cell viability 43

3.2. Cell toxicity 50

3.3. Cellular internalization 54

Ⅴ. Conclusions 58

Ⅵ. References 59

List of Tables

Table 1. Size, PDI, zeta and protein quantification of exosome 30

Table 2. Formulatio ratio of liposomes and exosomes 33

Table 3. Size, PDI and zeta of hybrid formulations 34

Table 4. Size, PDI, zeta and amount of drug content of hybrid formulations with DOX 35

List of Figures

Figure 1A. Cryo-TEM images of hybrid formulations (a: F1, b: F2, c: F3, d: F4) 36

Figure 2A. The Percentage of relative size of hybrid formulations in a saline 39

Figure 2B. The Percentage of relative size of hybrid formulations in a 10% FBS (*p〈.05.) 40

Figure 2C. Physical stability of hybrid formulations in Triton X-100 41

Figure 2D. The Percentage of relative size of hybrid formulations in Triton X-100 42

Figure 3A. MCF-7 cell image (KCLB NO.30022) 44

Figure 3B. MDA-MB-231 cell image (ATCC® No.HTB-26™)[이미지참조] 45

Figure 3C. MDA-MB-468 cell image (ATCC® No.HTB-132™)[이미지참조] 46

Figure 4A. Cell viability of hybrid formulations without the drug in MCF-7 cells for 24 h 47

Figure 4B. Cell viability of hybrid formulations without the drug in MDA-MB-231 cells for 24 h 48

Figure 4C. Cell viability of hybrid formulations without the drug in MDA-MB-468 cells for 24 h 49

Figure 5A. Cell toxicity of hybrid formulations with the drug in MCF-7, MDA-MB-231 and MDA-MB-468 for 4 h at 37 ℃... 52

Figure 5B. Cell toxicity of hybrid formulations with drug in MCF-7 for 4 h at 4 ℃ and 37 ℃ (*p〈.05.) 53

Figure 6A. CLSM of hybrid formulations with drug in MCF-7 at 37 ℃ 55

Figure 6B. CLSM of hybrid formulations with drug in MDA-MB-231 at 37 ℃ 56

Figure 6C. CLSM of hybrid formulations with drug in MDA-MB-468 at 37 ℃ 57

초록보기

 본 연구에서는 유방암 치료에 사용되는 독소루비신을 탑재한 엑소좀 유사 나노 지질 전달체 개발을 목적으로 진행하였다. 엑소좀은 세포에 의해 분비되는 자연적인 나노 크기의 소포이며 세포 표면 분자를 운반하기 때문에, 자연적인 표적화뿐만 아니라 장기 조직 간에 관통 능력이 높다. 이러한 특성을 지녀 약물전달체로써 유망함에도 불구하고 낮은 생산 및 낮은 분리 수율, 약물 적재에 어려움을 가지고 있다. 지질 기반의 나노 캐리어로 많이 쓰이는 리포좀과 엑소좀을 융합시켜 이러한 문제점을 해결하고자 하였다. 리포좀은 친유성 및 친수성의 성질을 지녀 다양한 약물 포접이 가능하고 생체적합성, 변형이 가능한 물리화학적 및 생물화학적 특성으로 제어가 용의하여 제약 응용 분야에서 널리 쓰여왔다. 이러한 특성을 가진 리포좀과 엑소좀을 융합한 형태로 제형화하였다. 엑소좀과 리포좀의 비율을 다르게 하여 하이브리드 제형을 제조하였다. 익스트루더를 이용하여 제형을 제조하였으며 리포좀 수화 시 엑소좀과 독소루비신을 함께 수화시켜주었다. 제조된 하이브리드 제형은 약 100 nm 크기의 사이즈, 음수 제타 전위 값을 나타내었으며 독소루비신의 포접량을 분석하였다. 제조된 제형은 생리식염수, 혈청 내에서 사이즈가 안정한 것을 확인하였으며 트리톤 X-100 내에서의 제형의 분해를 확인 한 결과 F3와 F4 제형이 안정하다는 것을 확인하였다. 세포 독성 결과, MCF-7 세포에서 비교적 높은 약물 효능을 보여 높은 독성을 확인하였다. 반면 MDA-MB-231와 MDA-MB-468 세포에서는 제형간의 세포 독성 차이를 확인하지 못하였다. 또한 4 ℃에서 제형을 처리한 결과 하이브리드 제형은 ATP를 이용한 경로와 관련이 있을 것이라 판단된다. 공초점 현미경을 통해 다른 세포와 비교하여 MCF-7 세포에 하이브리드 제형을 처리한 것이 핵과 약물이 더 겹쳐있는 것을 확인하였으며 NBD-PC와 lysotracker가 겹쳐있는 것을 미루어 보아 세포 내 이입임을 확인하였다.

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