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표제지

국문초록

목차

Ⅰ. 서론 10

Ⅱ. 실험 물질 및 방법 14

1. mRNA 및 지질 시약 14

2. 자가조립형 지질나노입자(saLNP) 제조 16

3. Lipoplex(mRNA-saLNP) 제조 19

4. 용액 제조 21

5. 입자 특성 분석 22

5.1. 지질나노입자의 크기 및 균일도 측정 22

5.2. 지질나노입자의 zeta potential 측정 22

5.3. mRNA 포획률 측정 23

6. 입자 in vitro 효능 분석 24

6.1. 세포 배양 및 준비 24

6.2. Luminescence 측정 25

Ⅲ. 결과 및 토의 26

1. 지질의 종류와 조성 27

1.1. DOTAP과 Helper 지질 27

1.2. DOTAP과 Helper 지질, Short chain 지질 34

2. N/P ratio 47

3. 지질과 mRNA 혼합 전 희석 농도 51

4. 지질과 mRNA 혼합 방식 52

5. 용매의 종류 54

5.1. 용매의 종류에 따른 saLNP 입자 특성 분석 54

5.2. 용매의 종류에 따른 lipoplex의 입자 특성과 in vitro 효능 분석 56

Ⅳ. 결론 59

참고문헌 62

ABSTRACT 65

표목차

표 1. FDA 승인받은 RNA-LNP 약물 13

표 2. N/P ratio에 따른 mRNA 양 계산 과정. 19

표 3. N/P ratio에 따른 lipoplex의 zeta potential. 50

표 4. mRNA와 지질 혼합 전 희석 농도에 따른 lipoplex의 크기와 균일도. (n＝3, ±SD) 51

표 5. mRNA와 지질 혼합 방식에 따른 lipoplex의 크기와 균일도. (n＝2, ±SD) 52

표 6. 염농도에 따른 lipoplex 입자 크기와 균일도. (n＝2, ±SD) 58

그림목차

그림 1. 실험에 사용된 지질 종류. 15

그림 2. 자가조립형 LNP 제조 과정. 17

그림 3. q ratio에 따른 saLNP 입자 모양. 18

그림 4. T-mixing을 위한 3-WAY STOPCOCK과 주사기 연결 모습. 20

그림 5. DOTAP과 Helper 지질로 구성된 saLNP의 크기와 균일도. 28

그림 6. DOTAP과 Helper 지질로 구성된 lipoplex의 크기와 균일도. 30

그림 7. DOTAP과 Helper 지질로 구성된 lipoplex의 세포 발현량 측정 결과. 32

그림 8. DOTAP과 Helper 지질, DHPC로 구성된 saLNP의 크기와 균일도. 35

그림 9. DOTAP과 Helper 지질, GML로 구성된 saLNP의 크기와 균일도. 36

그림 10. DOTAP과 Helper 지질, LA로 구성된 saLNP의 크기와 균일도. 37

그림 11. DOTAP과 Helper 지질, DHPC로 구성된 lipoplex의 크기와 균일도. 39

그림 12. DOTAP과 Helper 지질, GML로 구성된 lipoplex의 크기와 균일도. 40

그림 13. DOTAP과 Helper 지질, LA로 구성된 lipoplex의 크기와 균일도. 41

그림 14. DOTAP과 Helper 지질, DHPC로 구성된 lipoplex의 세포 발현량 측정 결과. 43

그림 15. DOTAP과 Helper 지질, GML로 구성된 lipoplex의 세포 발현량 측정 결과. 44

그림 16. DOTAP과 Helper 지질, LA로 구성된 lipoplex의 세포 발현량 측정 결과. 45

그림 17. N/P ratio에 따른 lipoplex의 입자 특성 및 효율. 48

그림 18. 입자 크기와 세포 발현량 사이의 관계 53

그림 19. 용매 종류에 따른 saLNP의 입자 특성 분석. 55

그림 20. 용매 종류에 따른 lipoplex의 입자 크기와 균일도, 세포 발현량 측정 결과. 57

초록보기

 Messenger RNA(mRNA) 기반 치료법은 단백질 발현 효율이 높고 돌연변이 위험이 낮다는 장점을 지녀 주목받고 있는 차세대 기술이다. mRNA 는 불안정하고 음전하를 띠어 세포에 효과적으로 도달하기 어렵다는 점 때문에, mRNA 약물 개발을 위해서는 mRNA 전달 기술이 필수적이다. mRNA 전달체로는 지질나노입자(LNP)가 가장 대표적인데, 최근 많은 주목을 받았던 COVID-19 mRNA 백신에서도 LNP 를 사용하였다. 하지만 COVID-19 mRNA 백신의 LNP 는 미세 유체 방식으로 제조하고 용매를 바꿔 보관하기 때문에 생산 공정이 복잡하고 제품의 안정성이 낮아 극저온 보관이 불가피하다.

본 연구에서는 자가조립형 지질나노입자(self-assembled LNP)를 이용한 새로운 mRNA 전달 시스템을 개발하였다. 자가조립형 지질나노입자에서는 음전하의 mRNA 를 포획할 수 있는 양이온성 지질과 입자의 자가조립을 촉진하는 short chain 지질을 사용하였다. mRNA 전달을 위한 자가조립형 지질나노입자 시스템의 조성과 제조법을 구축하기 위해, 설계 변수를 1) 지질 조성, 2) N/P 비율, 3) 지질과 mRNA 혼합 시 혼합 농도, 4) 혼합 방법, 5) 용매 종류로 설정하였고, 각 변수에 대한 입자 특성과 in vitro 효능을 비교 분석하였다. 본 연구에서는 mRNA 전달체로서 자가조립형 지질나노입자의 in vitro 효능을 입증하였으며, 각 설계 변수들과 입자 특성 및 in vitro 효능 간의 상관관계를 확립하였다. 이러한 결과는 새로운 유형의 mRNA 전달체로서 자가조립형 지질나노입자의 잠재력을 시사하며, mRNA 기반의 감염성 질환 백신 및 암 치료에 긍정적인 기여를 할 것으로 기대된다.

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