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Title Page 2

Contents 5

ABSTRACT 8

1. Introduction 10

1.1. Ferroptosis 10

1.2. The role of activating transcription factor 4 (ATF4) in the ferroptosis process 10

1.3. Acetaminophen (APAP)-induced acute liver failure and ferroptosis 12

1.4. Erastin-induced ferroptosis 13

1.5. Adaptive unfolded protein response (UPR) and ferroptosis 13

1.6. Objectives 15

2. Materials and methods 16

2.1. Animal protocols 16

2.2. Cell culture and treatment 16

2.3. RNA extraction and qPCR 17

2.4. Protein extraction and western blot 18

2.5. Viability assay 19

2.6. Flow cytometry analysis 19

2.7. Histology and lipid peroxidation staining 19

2.8. RNA sequencing 20

2.9. Statistical analysis 20

3. Results 21

3.1. Phosphorylated-eIF2α-ATF4 axis was activated during erastin-induced ferroptosis 21

3.2. ATF4 activation was required for erastin-induced ferroptosis 24

3.3. eIF2α phosphorylation was required for erastin-induced ferroptosis 27

3.4. Inhibition of phosphorylated-eIF2a-ATF4 axis rescued ferroptosis induced by acetaminophen 29

3.5. Adaption to mild ER stress rescued erastin-induced ferroptosis, while newly exposed to mild ER stress cannot 33

4. Discussion 38

REFERENCES 42

KOREAN ABSTRACT 60

List of Figures 7

Figure 1. Phosphorylated-eIF2α-ATF4 axis was activated during erastin-induced ferroptosis 24

Figure 2. ATF4 activation was required for erastin-induced ferroptosis 27

Figure 3. eIF2α phosphorylation activation was required for erastin-induced ferroptosis 29

Figure 4. Inhibition of phosphorylated-eIF2α-ATF4 axis rescued ferroptosis induced by... 32

Figure 5. Adaption to mild ER stress rescued erastin-induced ferroptosis, while newly exposed to... 36

초록보기

 새롭게 확인된 세포 사멸의 형태인 페롭토시스는 상당한 철 및 지질 과산화 축적과 관련이 있습니다. 최근의 연구들은 페롭토시스와 허혈 재관류 손상, 신장 부상, 신경계 질병, 암, 혈액 장애 등 수많은 질병의 병리학 사이의 상호 관계를 보여주고 있습니다. 페롭토시스는 관련 질병 치료 및 예후 연구에서 중요한 관심 분야임에도 불구하고, 정확한 분자 메커니즘을 이해하기 위해서는 추가 조사가 필요합니다. 여기서, 우리는 에라스틴에 노출된 마우스 배아 섬유아세포 (MEFs)를 시험관 모델로, 아세트아미노펜 (APAP)에 의한 급성 간 장애를 페롭토시스 조사를 위한 생체 내 모델로 사용했습니다. 우리의 목표는 이러한 페롭토시스 맥락에서 통합 스트레스 반응(ISR)이라고 불리는 세포스트레스에 대한 광범위한 적응 경로의 핵심 신호 매개자인 p-eIF2α-ATF4 축의 역할을 설정하는 것입니다. 우리는 먼저 ATF4가 이중 역할을 나타내는 가운데, p-eIF2α-ATF4 활성화의 중요한 관여를 검증했습니다. 그런 다음 Atf4⁺/⁺ 및 Atf4⁻/⁻ MEFs에 에라스틴을 도입하고 ATF4 의 손실이 실제로 에라스틴 유발 세포 사망, 지질 과산화, 페롭토시스 마커 유전자 발현 및 GPX4 의 고갈을 차단한다는 것을 관찰했습니다. 또한, eIF2 □ 인산화의 절제는 eIF2α S/S MEFs에 비해 eIF2αA/A MEFs에서 관찰되는 세포 생존력 증가, 지질 과산화 감소, mRNA 수준 감소, GPX4 단백질 수준 증가에 의해 입증된 바와 같이 에라스틴 유발 페롭토시스를 완화했습니다. 또한, 2BAct에 의한 p-eIF2a-ATF4 의 차단은 APAP에 의한 급성 간 손상에서 페롭토시스에 대한 보호 효과가 있는 것으로 입증되었습니다. 전반적으로, 우리의 연구 결과는 인산화된 p-eIF2α-ATF4가 없는 것으로 나타났습니다. 또한, 우리는 세포자멸사 전개 단백질 반응(UPR)을 극복한 후 경미한 소포체(ER) 스트레스에 대한 적응이 페롭토시스로부터 세포를 보호한다는 것을 확인하여 페롭토시스에서 ATF4의 보호 효과를 상기시켰습니다.

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