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Title Page 2

Abstract 5

Contents 7

Abbreviations 11

Ⅰ. Background 13

1.1. Background of nucleoside analogs 13

1.2. Background of methylfransferase 15

1.3. Background of methylation inhibition 19

Ⅱ. Introduction 22

Ⅲ. Results and discussion 25

3.1. Chemistry 25

3.2. Biology 31

3.2.1. Evaluation method of anti-DENV-2 activity 31

Ⅳ. Conclusions 35

Ⅴ. Experimental section: supporting information 36

References 56

Spectrum 60

국문초록 81

List of Tables 8

Table 1. Characteristic of viral methyltransferase 16

Table 2. Anti-DENV-2 activities and cytotoxicity of nucleoside analogs... 33

List of Figures 9

Figure 1. Methylation position and the resulting capping form in mRNA 17

Figure 2. Illustration of SAM re-synthesis pathway 19

Figure 3. Methyltransferase inhibition pathway (blue means competitive... 21

Figure 4. Inhibition mechanism of SAH hydrolase by neplanocin A 22

Figure 5. The main structure of targeting molecule 24

Figure 6. ¹H NMR spectrum of product 2 in CDCl₃ 61

Figure 7. ¹H NMR spectrum of product 3 in CDCl₃ 61

Figure 8. ¹H NMR spectrum of product 4 in CDCl₃ 62

Figure 9. ¹H NMR spectrum of product 5 in CDCl₃ 62

Figure 10. ¹H NMR spectrum of product 6 in CDCl₃ 63

Figure 11. ¹H NMR spectrum of product 7 in CDCl₃ 63

Figure 12. ¹H NMR spectrum of product 8 in CDCl₃ 64

Figure 13. ¹H NMR spectrum of product 9 in CDCl₃ 64

Figure 14. ¹H NMR spectrum of product 11 in CDCl₃ 65

Figure 15. ¹H NMR spectrum of product 12 in CDCl₃ 66

Figure 16. ¹H NMR spectrum of product 13 in CDCl₃ 67

Figure 17. ¹³C NMR spectrum of product 13 in CDCl₃ 67

Figure 18. ¹⁷F NMR spectrum of product 13 in CDCl₃ 68

Figure 19. ¹H NMR spectrum of product 14a in CDCl₃ 69

Figure 20. ¹H NMR spectrum of product 14b in CDCl₃ 70

Figure 21. ¹H NMR spectrum of product 14c in CDCl₃ 71

Figure 22. ¹³C NMR spectrum of product 14c in CDCl₃ 71

Figure 23. ¹H NMR spectrum of product 14d in CDCl₃ 72

Figure 24. ¹³C NMR spectrum of product 14d in CDCl₃ 72

Figure 25. 'H NMR spectrum of product 15a in CD₃OD 73

Figure 26. ¹³C NMR spectrum of product 15a in CD₃OD 73

Figure 27. ¹⁷F NMR spectrum of product 15a in CD₃OD 74

Figure 28. ¹H NMR spectrum of product 15b in CD₃OD 75

Figure 29. ¹³C NMR spectrum of product 15b in CD₃OD 75

Figure 30. ¹⁷F NMR spectrum of product 15b in CD₃OD 76

Figure 31. ¹H NMR spectrum of product 15c in CD₃OD 77

Figure 32. ¹³C NMR spectrum of product 15c in CD₃OD 77

Figure 33. ¹⁷F NMR spectrum of product 15c in CD₃OD 78

Figure 34. 'H NMR spectrum of product 15d in CD₃OD 79

Figure 35. ¹³C NMR spectrum of product 15d in CD₃OD 79

Figure 36. ¹⁷F NMR spectrum of product 15d in CD₃OD 80

List of Schemes 8

Scheme 1. Synthesis of compound 1-9 25

Scheme 2. Synthesis of compound 11 27

Scheme 3. Synthesis of compound 15a-d 28

초록보기

 SAM 의존성 메틸트랜스퍼레이즈는 체내와 바이러스의 메틸화 과정에 관여하여 유전자 발현, 유전체 안정성 및 각인에 영향을 미칩니다. 그래서, 바이러스의 SAM 의존성 메틸트랜스퍼레이즈를 억제하는 뉴클레오사이드 항바이러스제를 설계하여 바이러스의 유전자 발현을 조절하고자 하였습니다. 따라서, SAH 가수분해효소 억제제로 알려진 네플라노신의 당 부분과 SAM 결합 포켓 억제제인 트리플루오로메틸 투베르시딘(TFMT)의 염기 부분을 가지는 새로운 뉴클레오사이드 구조를 설계하였습니다. 네플라노신의 당 부분인 카보사이클릭 펜틸 유도체 9는 D-리보스(1)로부터 8단계(전체 수율 33%)로 준비되었고, 염기 부분의 전구체인 6-클로로-7-이오도-7-데아자퓨린(11)은 아이오딘화 반응을 통해 97%의 수율로 합성되었습니다. 만들어진 화합물 9와 11는 미쓰노부 반응을 통하여 좋은 수율로 뉴클레오사이드 유도체 12를 제공했습니다. 화합물 12는 아이오딘화구리와 트리플루오로메틸화 시약 조건하에서 반응을 통해 아이오딘이 트리플루오로메틸로 치환된 화합물 13번을 82%의 수율로 얻었습니다. 화합물 13번으로부터 각각 암모니아수, 메틸아민, 사이클로프로필아민 시약을 메탄올 용매에서 반응하여 클로로가 아민으로 치환된 화합물 14a, 14c-d를 합성하였고, 추가적으로 클로로가 메톡시로 치환된 화합물 14b를 부산물로써 얻었습니다. 마지막으로, 산성 조건에서 화합물 14a-d의 트리페닐메틸기와 아세토나이드기의 탈보호화를 통해설계했던 화합물 15a-d를 좋은 수율로 얻었습니다 (전체수율 55-61%).

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