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Title Page 1

Contents 4

LIST OF ABBREVIATIONS 9

ABSTRACT 10

Ⅰ. INTRODUCTION 12

Ⅱ. MATERIALS AND METHODS 15

1. Cell culture and cell line establishment 15

2. siRNA transfection 15

3. Preparation and transfection of siRNA-Lipid nanoparticles (LNPs) 16

4. Antibodies 17

5. Immunoblotting (Western blot analysis) 17

6. Immunofluorescence 18

7. Cell proliferation assay 18

8. Sensitivity assay 19

9. Cell cycle analysis 19

10. Apoptosis analysis 20

11. Xenograft experiment 20

12. Genotyping, Protein extraction, RNA extraction, cDNA synthesis, and quantitative real-time PCR analysis 21

13. Tamoxifen feeding method for induction of Cre recombination in conditional knock-out mice 23

14. Statistical analysis 23

Ⅲ. RESULTS 24

1. The administration of TONSL siRNA LNPs leads to efficient depletion of TONSL in cell lines 24

2. Depletion of TONSL by siTONSL LNPs is shown to impair the ability of replication, induce cell cycle arrest, and increase apoptosis 30

3. Cancer cells treated with siTONSL-LNPs show increased sensitivity to conventional chemotherapeutic agents 38

4. The anti-cancer effect of siTONSL-LNPs is observed in chemotherapy-resistant cancer cell line 43

5. In vivo experiments show that siTONSL-LNPs significantly suppresses the growth of tumor 50

6. The physiological importance of TONSL revealed through phenotypic changes in TONSL conditional knockout mice 57

Ⅳ. DISCUSSION 62

Ⅴ. REFERENCES 64

Ⅵ. ABSTRACT IN KOREAN 69

List of Tables 8

Table 1. List of siRNA sequences 16

Table 2. List of primer sequences used for genotyping 22

Table 3. List of primer sequences used for qRT-PCR 22

List of Figures 7

Figure 1. Identification of promising TONSL siRNA candidates and validation of TONSL depletion efficacy utilizing TONSL siRNALNPs 29

Figure 2. Analysis of cell proliferation, cell cycle and apoptosis following TONSL knockdown by siTONSL LNPs 37

Figure 3. Analysis of Cisplatin and CPT sensitivity with TONSL knockdown following siTONSL-LNPs treatment 42

Figure 4. Anti-cancer effects of siTOSNL LNP confirmed in cisplatin-resistant cell lines 49

Figure 5. In vivo therapeutic efficacy by siTONSL-LNPs associated with TONSL depletion within the tumors, even against drug-resistant cancer cells 56

Figure 6. Observation of phenotype changes resulting from the deletion of TONSL in TONSL conditional knockout mice 61

초록보기

 항암화학요법 내성의 발생은 환자의 생존율을 감소시키는 치명적인 결과를 가져온다. 다양한 종류의 종양에서 DNA 손상 복구에 관여하는 유전자의 과발현은 항암화학요법 내성과 관련되어 있다. 그러므로 DNA 손상 복구에 관련된 유전자나 경로를 표적으로 하는 것은 항암화학요법 내성을 효과적으로 극복할 수 있는 방법으로 제시되어 왔다.

본 연구는 유방암과 난소암과 같은 다양한 암 종류에서 과발현되어 있는 TONSL 유전자를 타겟으로 하는 암 치료법을 개발하는 데 초점을 맞춘다. TONSL은 DNA 복제와 DNA 손상 수리 과정에서 중요한 역할을 하며 이는 암세포가 DNA 손상을 복구하고 빠른 속도로 성장하기 위해 의존할 수 있는 기능이다. 따라서 TONSL은 암치료의 잠재적인 대상이 된다. 항암제 모델은 지질 나노입자(LNPs)를 사용하여 TONSL을 타겟하는 짧은 간섭 RNA (siRNA)를 전달함으로써, 세포 실험과 동물 실험을 통해 암 치료 가능성을 평가했다.

본 실험을 통해 siTONSL-LNPs가 일반적인 암세포와 항암제 내성 암 세포 모두에서 TONSL의 발현을 억제함과 동시에, 암 세포의 성장을 효과적으로 억제하고 G2/M기에서 세포 주기를 중단하며 세포 사멸을 촉진한다는 것을 보여준다. 또한 siTONSL-LNPs를 전통적인 항암 화학 요법 약물과 함께 사용할 때 협력적 효과를 나타내며, 이는 병용 요법을 통해 암 치료를 향상시키는 유망한 전략을 제공한다. 최종적으로 동물 실험에서도 TONSL siRNA-LNPs가 종양 성장을 효과적으로 억제한다는 것을 확인했다.

종합하면, TONSL은 새로운 항암제 개발로 나아갈 수 있는 유망한 타겟이며, 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료 방향을 제시한다. 또한, 조건부 TONSL 넉아웃 마우스 실험에서 관찰한 표현형 변화는 TONSL이 생체 내에서 잠재적으로 중요한 혈액학적 역할을 수행할 것을 시사하였고, 본 연구를 통해 TONSL의 생리학적 중요성을 강조한다.

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