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표제지 2

목차 5

Abbreviation 10

국문초록 11

Ⅰ. 서론 13

Ⅱ. 실험 재료 및 방법 15

1. 실험 재료 및 시약 15

1.1. 시약 15

1.2. 노화 마우스의 간 조직 시료 15

1.3. MX 시약 16

2. 실험방법 16

2.1. 세포 배양 16

2.2. 세포 독성 평가 (MTT assay) 16

2.3. 노화 세포 염색 17

2.4. 면역화학적 분석 17

2.5. Total RNA 분리와 Real-time RT-PCR 18

2.6. 형질도입 (Transfection) 19

2.7. 유세포 분석 19

2.8. 데이터 가공 및 처리 20

Ⅲ. 실험 결과 및 고찰 21

1. 세포 노화 모델 및 노화 모델에서의 노화 마커 변화 21

1.1. H₂O₂를 이용한 노화 모델 구축 21

2. 세포 노화 모델에서의 MX의 항노화 효과 24

2.1. MX의 세포 독성 평가 24

2.2. 노화 세포에서의 MX의 항노화 효과 25

2.3. 노화 마우스의 간에서의 MX의 항노화 효과 30

3. MX에 의한 AMPK 신호 회로의 활성화 32

3.1. 간세포에서의 MX에 의한 AMPK 신호 회로 활성화 32

3.2. 노화 마우스에서의 MX의 AMPK 신호 회로 활성화 35

4. MX에 의한 미토콘드리아 유전자 발현 조절 37

4.1. 노화 마우스 간에서의 미토콘드리아 유전자 발현 조절 37

5. MX에 의한 미토콘드리아의 turnover 조절 39

5.1. 노화 세포에서의 미토콘드리아 turnover 조절 39

6. MX에 의한 자가 포식 활성화 41

6.1. 간세포에서의 MX의 자가 포식 활성화 41

Ⅳ. 고찰 43

Ⅴ. 참고문헌 45

ABSTRACT 47

표목차 8

Table 1. RT-PCR에 사용된 primer 서열 리스트 19

그림목차 9

Figure 1. H₂O₂-induced senescence model in MIHA cell 22

Figure 2. SA-β-galactosidase staining of senescent MIHA cell induced by H₂O₂ treatment 23

Figure 3. MTT assay of MX in MIHA cell 24

Figure 4. Changes in senescence markers in H₂O₂-induced senescence model overtime 26

Figure 5. Effect of MX on senescent MIHA cell 27

Figure 6. SA-β-galactosidase staining after treatment of MX on senescent MIHA cell 28

Figure 7. Analysis of SA-β-galactosidase activity of MIHA cell by flow cytometry after C₁₂FDG staining 29

Figure 8. Effect of MX in aged mice liver 31

Figure 9. Increasing AMPK and PGC1α by MX in MIHA cell 33

Figure 10. Impact of AMPK inhibition on senescence markers 34

Figure 11. Increase in AMPK and PGC1α protein expression by MX in aged mice liver 36

Figure 12. MX regulates mitochondrial gene expression in aged mice liver 38

Figure 13. MX ameliorates oxidative stress in mitochondria 40

Figure 14. MX improves autophagy in MIHA cell 42

초록보기

 간은 우리 몸에서 에너지 대사를 조절하는 중요한 기관으로, 건강하지 않은 식습관, 대사질환, 장내 미생물, 나이, 인종, 성별, 유전적 요인 등으로 인해 지방간이 발생할 수 있다. 이러한 문제가 지속되면 지방간염, 간경화, 간암으로 진행될 위험이 있다. 연구에 따르면, 간 질환이 중증으로 진행됨에 따라 노화된 세포의 수가 증가하는 경향이 있다. 노화 세포는 간세포의 표현형과 기능에 변화를 일으키고, 미토콘드리아 기능 장애와 활성 산소 종(ROS) 생성 증가를 유발하여 간질환의 예후를 악화시킨다. 최근 연구에서는 식이 유도성 지방간 동물 모델에서 노화된 세포를 선택적으로 제거하면 간에서 지방 축적을 감소시킴으로써 간 질환이 개선될 수 있음을 밝혀 노화 세포 제거가 간질환 치료 타겟이 될 수 있음을 입증했다.

최근 연구 경향을 보면, 천연물 유래 생리활성 물질들은 안전성과 유효성이 입증되어 신약 개발 과정에서 시간과 비용이 절감되고 실패 확률이 낮다는 장점을 가지고 있다. 이렇듯 천연물 유래 생리활성 물질들이 질병의 치료제로서 주목받고 있으며, 이러한 물질들을 기반으로 한 약물 개발도 활발히 이루어지고 있다. 본 연구에서 사용된 Material-X(MX) 또한 천연물 유래 물질로서, 이전 연구에서 노화 마우스에서 근육의 재생과 증식을 향상시켜 항노화 치료제로서의 가능성을 제시하였다. 그러나 간과 근육이 긴밀한 연결성을 가짐에도 불구하고 아직 간에서는 연구가 된 바가 없어 MX가 항노화 치료제로서 간에서는 어떠한 효능과 기전을 가지는지 살펴보고자 하였다.

본 연구에서 간에서의 항노화 효과를 보일 수 있는 천연물 유래 생리활성 물질인 MX를 H₂O₂로 유도한 세포노화 모델에서 노화 마커인 p21과 p16의 단백 발현양과 SA- β-galactosidase 양성 세포의 수가 감소함을 확인하였고, 유세포 분석기를 통해 노화 세포의 양을 분석함으로써 MX 처치 시 노화된 세포가 감소하는 경향성도 확인하였다. 또한, 24개월령의 노화 마우스에 2개월간 MX를 처치함에 따라 MX를 투여했을 때 노화 마커인 p21, p16 단백 발현양이 감소하고 Lamin B1이 증가됨을 확인하여 MX가 노화 표지자를 감소시킴을 확인하였다. 더하여 MX를 시간대별로 단독으로 세포에 처치하였을 때 AMPK 신호 회로가 활성화됨을 확인하였고, 이에 따른 미토콘드리아 유전자 발현, 미토콘드리아 turnover 조절 및 자가포식 신호 회로의 활성화 가능성을 제시하였다. 이러한 조절 기작에 근거하여 MX가 간에서 항노화 치료제를 개발하는 데 있어 새로운 치료약물로서 개발될 수 있음을 시사한다.

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