본문 바로가기 주메뉴 바로가기
22대 대한민국 국회 국회정보길라잡이 국회의원검색
회원가입 로그인
HOME

정보검색

소장정보 검색

국회도서관 홈으로 정보검색 소장정보 검색

결과 내 검색

동의어 포함

고급검색

인명/단체명

저자정보 상세정보
인명/단체명을 입력하세요.

키워드

  • 대표어

  • 외국어

-

목차보기

Title Page 2

Abstract 4

Contents 7

Chapter 1. Advances in metabolic therapy and nanoparticles for metabolic modulation in cancer cells 24

1.1. Introduction 24

1.2. Metabolic therapy 29

1.3. Nanoparticle-based metabolic modulation 40

1.4. Dissertation overview 45

1.5. References 47

Chapter 2. Co-delivery of metabolic modulators leads to simultaneous lactate metabolism inhibition and intracellular acidification for synergistic cancer therapy 51

2.1. Introduction 51

2.2. Methods 55

2.3. Results and discussion 63

2.4. Conclusion 107

2.5. References 108

Chapter 3. Cascade catalytic nanoparticles selectively alkalize cancerous lysosomes to suppress cancer progression and metastasis 115

3.1. Introduction 115

3.2. Methods 118

3.3. Results and discussion 133

3.4. Conclusion 189

3.5. References 190

Bibliography 198

국문 초록 199

List of Figures 9

Figure 1.1. Schematic illustration of immunotherapy 26

Figure 1.2. Targeted cancer cell metabolism for metabolic therapy 27

Figure 1.3. Types of nanoparticles used for biomedical applications 28

Figure 1.4. Lactate metabolism in cancer cells 34

Figure 1.5. The role of TCA cycle in cancer cells 35

Figure 1.6. Glutamine metabolism in cancer cells 36

Figure 1.7. Fatty acid metabolism in cancer cells 37

Figure 1.8. Acetate metabolism in cancer cells 38

Figure 1.9. Lysosomal function for nutrient supply in cancer cells 39

Figure 1.10. Drug delivery systems for metabolic modulation in cancer cells 43

Figure 1.11. Therapeutic nanoparticles for metabolic modulation in cancer cells 44

Figure 2.1. Schematic of cancer treatment strategy by LIIA 54

Figure 2.2. L-MSN synthesis based on a microemulsion system 69

Figure 2.3. SEM image of L-MSNs. Scale bar, 100 nm 70

Figure 2.4. FT-IR spectra of L-MSNs before (top) and after (bottom) CTAB removal 71

Figure 2.5. BET analysis of L-MSNs 72

Figure 2.6. Zeta potentials of L-MSN and functionalized L-MSN 73

Figure 2.7. Hydrodynamic size of L-MSNs 74

Figure 2.8. Co-delivery of SYRO/GOD/MFNs using L-MSNs 75

Figure 2.9. Characterization of MFNs 76

Figure 2.10. TEM image of MFN-bound L-MSNs. Scale bar, 100 nm 77

Figure 2.11. Characterization of SGM 78

Figure 2.12. The amount of protein (SYRO-loaded BSA, GOD) encapsulated in L-MSN and MFN-bound L-MSN (n＝5) 79

Figure 2.13. GOD immobilization 80

Figure 2.14. GOD activity maintenance within L-MSNs 81

Figure 2.15. SYRO encapsulation within BSA 82

Figure 2.16. SYRO release out of L-MSNs 83

Figure 2.17. Lactate level changes in 4T1 cells treated with S, G, and SG for 3 h 84

Figure 2.18. Western blot analysis of LDHA in 4T1 cells treated with S 85

Figure 2.19. Intracellular gluconate levels in 4T1 cells incubated with G and SG for 3 h (G group＝100%) 86

Figure 2.20. Intracellular pH in 4T1 cells treated with S, G, and SG for 3 h 87

Figure 2.21. Synergistic effects of SG in HeLa cells 88

Figure 2.22. ATP and viability change in 4T1 cells by pH 89

Figure 2.23. ATP change in 4T1 cells incubated with S, G, and SG 90

Figure 2.24. Mechanism for synergistic effect of SYRO and GOD on ATP depletion 91

Figure 2.25. Oxygen generation by L-MSNs binding with manganese ferrite nanoparticles of various Mn:Fe ratios 92

Figure 2.26. Plots of R₂ values of M and a T₂-weighted MR image at 3 T 93

Figure 2.27. Anticancer efficacy of SGM in vitro 94

Figure 2.28. Viability of HeLa cells treated with S, G, M, GM, and SGM for 24 h. The data are shown as mean±s.e.m. (n＝5) 95

Figure 2.29. Viability of AML12 cells treated with SGM for 24 h. High viability was maintained in normal liver cells treated with SGM. The data is... 96

Figure 2.30. Biodistribution of SGM intravenously injected in tumor-bearing mice. a) Biodistribution of Si (% injected dose (ID) of Si per gram of tissues)... 97

Figure 2.31. Relative tumor volume at various time points after treatment of S, G, M, GM, and SGM in 4T1-bearing mice (n＝6, one-way ANOVA test,... 98

Figure 2.32. TUNEL staining in 4T1 and U87MG tumors 14 d after SGM treatment. Scale bar, 200 μm 99

Figure 2.33. Change in serum lactate levels after SGM treatment 100

Figure 2.34. Relative body weight changes during the indicated treatment (n＝6, ns, not significant) 101

Figure 2.35. H&E staining of 5 main organs 14 d after SGM treatment 102

Figure 2.36. Serum biochemical parameters 14 d after SGM treatment 103

Figure 2.37. Relative tumor volume at various time points after SGM treatment in U87MG-bearing mice 104

Figure 2.38. Metastasis treatment using SGM 105

Figure 2.39. Serum lactate levels in mice with lung metastasis after the indicated treatment 106

Figure 3.1. Schematic illustration that shows LAN kills cancer cells by lysosomal alkalization 117

Figure 3.2. Characterization of FexOy nanoparticles 142

Figure 3.3. Characterization of CeO₂-z nanoparticles 143

Figure 3.4.·OH generation by FexOy nanoparticles 144

Figure 3.5.·OH scavenging by CeO₂-z nanoparticles 145

Figure 3.6. X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) analysis of CeO₂-z nanoparticles 146

Figure 3.7. Schematic illustration of LAN synthesis 147

Figure 3.8. TEM images of LANs 148

Figure 3.9. Hydrodynamic size of LAN 149

Figure 3.10. DLS size distribution of LAN at pH 6.8 150

Figure 3.11. Changes in zeta potential of LAN, PEGylated FexOy and CeO₂-z nanoparticles over time depending on pH. (a) pH 7.4. (b) pH 6.8 151

Figure 3.12. DePEGylation of LAN at pH 6.8 152

Figure 3.13. Cascade catalytic reactions of LAN 153

Figure 3.14. ESR spectra of LAN with different [Fe]:[Ce] ratios 154

Figure 3.15. Reducing the [Fe]:[Ce] ratio in LAN decreases·OH levels and increases pH values 155

Figure 3.16. Alkalization by LAN 156

Figure 3.17. Cellular uptake of LAN 157

Figure 3.18. Lysosomal accumulation of LAN 158

Figure 3.19. Intracellular·OH measurements of LLC cells after treatment 159

Figure 3.20. Lysosomal alkalization and impared lysosomal degradation by LAN 160

Figure 3.21. Lysosomal pH of LLC cells treated with LAN 161

Figure 3.22. Acid phosphatase activity in LAN-treated LLC cells. (n＝6 replicates) 162

Figure 3.23. Lysosome change over time in LAN-treated LLC cells 163

Figure 3.24. mCherry-GFP-LC3 expression in LLC cells after various treatments 164

Figure 3.25. LC3-I/II and p62 expression in LLC cells after various treatments 165

Figure 3.26. Bio-TEM images of LAN-accumulated LLC cells 166

Figure 3.27. Lysosome change after LAN treatment in normal cells 167

Figure 3.28. mCherry-GFP-LC3 expression in normal cells after various treatments 168

Figure 3.29. Bio-TEM images of LAN-treated normal cells 169

Figure 3.30. LC3-I/II and p62 expression in normal cells after various treatments 170

Figure 3.31. RNA sequencing and transcriptomic analysis in LAN-treated LLC cells 171

Figure 3.32. Cell viabilities of LLC cells subjected to various treatment for 24 h. (n＝8 replicates.) 172

Figure 3.33. Cell shrinkage after nanoparticle treatment 173

Figure 3.34. Selectivity of LAN to cancer cells 174

Figure 3.35. The blood circulation curve of intraperitoneal injection of LAN 175

Figure 3.36. The biocompatibility of LAN 176

Figure 3.37. The biodistribution of LAN 178

Figure 3.38. Lysosomal accumulation of LAN in LLC cells in vivo 180

Figure 3.39. Antitumor efficacy of LAN in vivo 181

Figure 3.40. Normal organs after treatment with HCQ, Mixture, and LAN in vivo 182

Figure 3.41. LC3-I/II and p62 expression in LLC tumors after treatment with HCQ, Mixture, and LAN in vivo 183

Figure 3.42. Representative immunohistochemical staining of caspase-3, Ki67, and TUNEL cells in LLC tumors after the indicated treatments 184

Figure 3.43. Therapeutic effects of LAN on HeLa tumour-bearing mice 185

Figure 3.44. Wound healing, invasion, and migration assays of LLC cells treated with HCQ, Mixture, and LAN 186

Figure 3.45. Antimetastatic efficacy of LAN 187

초록보기

 수많은 항암제의 개발에도 암은 여전히 세계적으로 높은 사망률을 보이고 있어 치료법 개발이 필수적이다. 화학항암제, 표적항암제, 면역항암제와 같은 기존 치료법들은 저항성이나 암 종류별 치료 효과 일관성 측면에서 한계를 보인다. 이를 해결하고자 최근 새로운 치료법들이 시도되고 있는데, 대표적으로 암의 독특한 대사 활동을 타겟하는 대사항암제가 있다. 한편, 나노입자 기반의 항암제도 많은 관심을 받고 있는데, 나노입자는 다양한 약물을 담지할 수도 있고 치료 효과를 보이는 효소를 모방할 수도 있기 때문에 효과적으로 암을 치료하는데 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

이 논문의 첫번째 장에서는 항암제, 특히 대사항암제에 대해서 설명하고, 나노의약의 특징과 대사항암제로의 적용에 대해서 소개한다. 2017년에 미국 식품의약국에서 에나시데닙 약물을 승인하였는데, 이는 최초로 승인받은 대사항암제로, 다양한 대사활동 저해제들이 암 치료를 위해 임상 연구에 사용되는 계기가 되었다. 이러한 저해제들은 젖산 발효, 시트르산 회로, 글루타민 대사, 지방산 대사 등을 억제한다. 나노의약은 크게 2가지로 나눌 수 있는데, 약물 전달을 위한 나노 수송체와 자체적으로 치료 효과를 갖는 치료용 나노입자이다. 나노 수송체는 화학물질, 작은 간섭 리보핵산, 단백질 등을 담지함으로써 대사와 관련된 단백질을 저해하거나 대사 산물의 양을 조절할 수 있다. 치료용 나노입자의 경우, 주로 효소를 모방함으로써 대사를 조절할 수 있다.

두번째 장에서는 젖산 발효 억제와 세포 내부 산성화 (이하 "리아"라고 칭한다.)를 유도하기 위해 젖산 수송체 저해제, 포도당 산화효소, 카탈레이스를 모방한 나노입자를 동시에 전달하는 시스템에 대해서 소개 한다. 젖산 발효는 암에서 에너지 합성을 위해 매우 중요한 역할을 하기 때문에 젖산 발효를 억제하는 것은 암 치료에 매우 효과적이다. 게다가, 암에서 효소의 활성은 수소 이온 농도 지수에 영향을 받는데, 세포 내부가 알칼리성이어야 에너지 합성이 원활하게 일어나기 때문에 세포 내부를 산성화시키는 것은 암 사멸을 유도할 수 있다. 이 기작과 관련하여 기존의 약물로 젖산 수송체 저해제가 있는데, 현재까지 보고된 저해제로는 효과가 미미하기 때문에 보다 효율적인 "리아"를 위해 병용요법을 제안하였다. 포도당 산화효소와의 병용으로 젖산 방출을 억제하면 포도당이 젖산 발효보다는 포도당 산화효소 반응으로 소모되면서 더 많은 산성 물질이 생산되도록 구성하였다. 이 약물들을 동시에 전달하기 위해서 큰 구멍의 다공성 실리카 나노입자를 수송체로 사용하였다. 카탈레이스를 모방한 나노입자는 실리카 나노입자 표면에 결합시켰고, 젖산 수송체 저해제와 포도당 산화효소는 실리카 나노입자 구멍 안에 담지하였다. 여기서 젖산 수송체 저해제는 바로 큰 구멍에 담지하기에 너무 작기 때문에 알부민을 추가적인 수송체로 사용해주었다. 이 시스템은 다양한 암 모델에서 정상세포에 독성을 유발하지 않고 높은 항암 효과를 보였다.

세번째 장에서는 암의 라이소좀을 억제하기 위해서 라이소좀을 알칼리화시키는 연구를 소개한다. 라이소좀은 산성 조건에서 제 기능을 할 수 있기 때문에 라이소좀을 알칼리화시키는 것은 라이소좀을 억제하기에 좋고, 라이소좀은 영양소 공급에 매우 중요하기 때문에 라이소좀 억제는 암 치료에 있어서 유망한 전략 중 하나이다. 이 기작과 관련된 기존의 약물은 암세포 특이성이 높지 않아서 이를 해결하고자 산화철 나노입자와 세리아 나노입자를 결합한 라이소좀 알칼리화 나노입자를 제안하였다. 산화철 나노입자는 산성 조건에서 과산화수소가 많을 때 수산화 라디칼을 생성할 수 있는데, 이는 일반적인 암 라이소좀의 환경이다. 그러면 세리아 나노입자가 수산화 라디칼로부터 수산화 이온을 생성할 수 있는데, 이 수산화 이온이 라이소좀을 알칼리화시킬 수 있게 되는 것이다. 이 라이소좀 알칼리화 나노입자는 암 라이소좀만 특이적으로 저해함으로써 자가포식을 억제시키고 세포내 자살을 유도하여 암만을 치료하였다.

결론적으로 본 논문을 통해 암 치료법의 발전에 있어서 나노입자 기반의 대사 조절제의 중요성을 말하고자 한다. 대사항암제와 나노의약이 모두 발전하고 있기 때문에 나노입자 기반의 대사 조절제는 기존 항암제의 한계들을 극복하고 임상에까지 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

추천서가 (다양한 추천 자료를 만나보세요)

권호기사보기

권호기사 목록 테이블로 기사명, 저자명, 페이지, 원문, 기사목차 순으로 되어있습니다.
기사명 저자명 페이지 원문 기사목차

권호

기사명 원문보기 기사목차
닫기