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Title Page 1

Contents 4

ABSTRACT 7

Ⅰ. Introduction 9

Ⅱ. Materials & Methods 12

Ⅲ. Results 20

1. The optimal condition of AEBP1 expression in microglial cells activated by LPS 20

2. The selection of best shRNA for the downregulation of AEBP1 in activated microglial cells 23

3. The decreased immune function by the downregulation of AEBP1 in the activated microglial cells 25

4. Phenotypic transition from M1 into M2 of microglial cells with the downregulated AEBP1 30

5. The change of phagocytic ability of microglial cells induced by AEBP1 knockdown 34

6. The improved survival of neurons co-cultured with AEBP1 decreased microglial cells 38

7. The expression of AEBP1 in mouse model with Alzheimer's disease 42

Ⅳ. Discussion 44

Ⅴ. References 49

Ⅵ. 국문요약 55

List of Figures 5

Figure 1. The optimal LPS conditions for inducing AEBP1... 22

Figure 2. The selection of shRNA for best downregulation... 24

Figure 3. The decreased IĸBα phosphorylation by AEBP1... 27

Figure 4. The decreased cytokine expression level by... 29

Figure 5. Switching from M1 into M2 by AEBP1... 33

Figure 6. Improved phagocytic activity by AEBP1... 37

Figure 7. The reduction of neurotoxicity by AEBP1... 40

Figure 8. Decreased neuron apoptosis by AEBP1... 41

Figure 9. AEBP1 expression level in microglia-rich brain... 43

초록보기

 고령화 시대에 접어들면서 노인성 질환의 증가 중 신경퇴행성 질환의 발생빈도는 증가하고 있다. 이러한 퇴행성 신경질환 발생 원인 중 신경 염증은 미세아교세포의 과도한 활성으로 인해 나타나는 반응이다. 본래 미세아교세포는 뇌에 존재하는 대식세포로 뇌의 항상성을 위해 병원체에 대해 반응하는 면역세포이다. 이러한 미세아교세포는 활성을 유도하는 물질에 따라 M1 microglia와 M2 microglia 구분되며 M1 microglia는 신경독성을 나타내고 M2 microglia는 신경보호를 하는 역할을 한다고 알려져 있다. 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환에서는 아밀로이드 베타와 같은 물질에 의해 M1 microglia의 과도한 활성이 나타나면서 면역 cytokine의 분비가 지속적으로 나타내게 된다. 이는 결국 신경세포의 손상을 발생하여 뇌기능을 담당하는 세포가 줄어들게 되어 신경질환이 발생한다. 이러한 관점에서 신경세포의 손상을 감소하면서 미세아교세포의 면역학적 활성을 억제할 수 있는 물질을 발굴하게 되었고 최근 대식 세포에서 면역반응을 조절한다고 알려진 Adipocyte Enhancer Binding Protein 7 (AEBP1) 유전자에 대하여 주목하였다. AEBP1은 대식세포에서의 NFĸB pathway의 활성을 조절하면서 면역반응을 조절한다고 알려져 있으며, 암,신경퇴행성 질환, 염증반응에서 상향조절되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 연구에서는 AEBP1이 미세아교세포의 기능에 관한 연구는 밝혀진 바가 없기에 활성화된 미세아교세포에서 AEBP1 유전자의 발현을 확인하고 이에 대한 유전자의 발현 조절이 미세아교세포의 기능에 미치는 영향을 평가하였다. 그 결과 활성화된 미세아교세포에서 AEBP1을 shRNA를 이용하여 감소하였을 때, 활성화된 미세아교세포에서의 NFĸB pathway를 조절하여 면역반응을 감소시키면서 신경보호의 역할을 하는 M2 microglia로의 전환을 유도하여 신경세포의 손상이 감소함을 확인하였다. 또한, 임상적용을 위한 전임상에서의 AEBP1의 발현을 확인하기 위하여 실질적으로 알츠하이머 질환을 가지고 있는 쥐의 뇌 조직 중 미세아교세포가 많이 존재하는 전두엽 피질, 해마체, 후각 구근에서의 AEBP1 발현을 확인하였다. 이러한 결과를 통해서, AEBP1은 알츠하이머 질환과 같은 신경퇴행성 질환에서 치료 혹은 진단을 위한 표적물질로 작용 할 수 있음을 확인하였다.

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