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Title Page 2

Abstract 5

Contents 7

Ⅰ. Introduction 12

Indapamide (IDP) 12

Metabolites of IDP 14

Method validation 16

Objectives 17

Ⅱ. Materials and Methods 18

Chemicals and reagents 18

Animal 18

LC-MS/MS analysis of IDP and its metabolites 18

Standard calibration and validation of quality control samples 19

Pharmacokinetic study and animal experiments 19

Tissue distribution study 20

Excretion study 20

Dose dependency study 21

Liver microsomal stability study 21

Plasma protein binding study 21

PAMPA study 22

Sample preparation of biological samples 22

Ⅲ. Results and discussion 23

Mass spectra, chromatograms and MRM optimization 23

Assay validation and matrix effect 25

Stability 30

Pharmacokinetic study of IDP in rats 32

Tissue distribution study of IDP in rats 37

Excretion study of IDP in rats 39

Dose dependency study of IDP in rats 42

Microsomal study of IDP in rat liver microsomes 49

Plasma protein binding study of IDP in rat plasma 52

PAMPA study of IDP 54

Ⅳ. Conclusions 56

Ⅴ. References 57

국문초록 62

List of Tables 9

TABLE 1. MRM parameters for IDP and M5 analyte optimization 26

TABLE 2. Intra-, inter-day precision and accuracy of IDP and M5 in rat plasma 29

TABLE 3. Matrix effect of IDP, M5 and IS in rat plasma 29

TABLE 4. Stability of IDP and M5 in rat plasma 31

TABLE 5. Pharmacokinetic parameters of IDP, M5 and M1 after intravenous... 34

TABLE 6. Pharmacokinetic parameters of IDP, M5 and M1 after oral administration 36

TABLE 7. Tissue distribution of IDP in rat after intravenous administration 38

TABLE 8. Pharmacokinetic parameters of IDP, M5 and M1 after intravenous... 44

TABLE 9. Pharmacokinetic parameters of IDP, M5 and Ml after intravenous... 46

TABLE 10. Pharmacokinetic parameters of IDP, M5 and M1 after intravenous... 48

TABLE 11. Average pharmacokinetic parameters of IDP (1 μM) in rat liver... 51

TABLE 12. In vitro plasma protein binding of IDP (1 μM), M5 (1 μM), M1 (1 μM)... 53

TABLE 13. In vitro PAMAP study of IDP (5 μM), M5 (5 μM), Ml (5 μM) 55

List of Figures 10

FIGURE 1. Chemical structure of IDP 13

FIGURE 2. IDP metabolic pathways catalyzed by human liver microsomes or CYP3A4 15

FIGURE 3. The structure and mass spectra of product ion of (A) IDP and (B) M5 24

FIGURE 4. Representative chromatogram of (A) IDP, (B) M5, (C) IS: (Ⅰ) blank... 27

FIGURE 5. Standard calibration curve of (A) IDP and (B) M5 28

FIGURE 6. Plasma concentration curve versus time curve of IDP, M5, M1 (Dose:... 33

FIGURE 7. Plasma concentration curve versus time curve of IDP, M5, M1 (Dose:... 35

FIGURE 8. Cumulative urinary excretion(ng) of IDP, M5, and M1 after oral... 40

FIGURE 9. Cumulative feces excretion(ng) of IDP, M5 and M1 after oral... 41

FIGURE 10. Plasma concentration curve versus time curve of IDP, M5, M1 (Dose:... 43

FIGURE 11. Plasma concentration curve versus time curve of IDP, M5, M1 (Dose:... 45

FIGURE 12. Plasma concentration curve versus time curve of IDP, M5, M1 (Dose:... 47

FIGURE 13. In vitro liver microsomal stability of IDP (1 μM) in male rat liver microsomes 50

초록보기

 Indapamide는 고혈압과 부종 관리를 위해 흔히 사용되는 티아지드 유사 이뇨제로, 작용 시간이 길고 혈압 강하 효과가 우수한 것으로 알려져 있습니다. 본 연구는 랫드 혈장, 조직, 소변, 대변 및 간 마이크로좀에서 IDP와 그 대사체인 dihydroxy indapamide(M5), 5hydroxy indapamide(M1)의 약물동태학적 특성을 조사하는 것을 목적으로 하였습니다. 생물학적 시료는 단백질 침전법(PPT)을 사용하여 처리하였으며, LC-MS/MS를 활용하여 정량 분석하였습니다. IDP, M5 및 M1은 역상 C18 컬럼을 사용하여 분리하였으며, 이동상은 (A) 0.1% 포름산을 포함한 증류수(DW)와 (B) 0.1% 포름산을 포함한 아세토니트릴(ACN)로 구성하였습니다. 용매 기울기 용출은 10% B로 시작하여 2분까지 90% B로 증가시킨 후, 3분까지 90% B 상태를 유지하였으며, 이후 5분까지 10% B로 복귀하는 방식으로 진행하였습니다. 질량 분석 검출은 양이온 전기분무 이온화(ESI) 모드에서 다중 반응 모니터링(MRM)을 활용하여 이루어졌으며, IDP의 전구체-생성 이온 전이값은 m/z 366→132, M5는 m/z 363→130, M1은 m/z 382→148, 내부 표준물질(IS)은 m/z 237→194로 설정하였습니다. 분석 방법은 IDP와 M5 모두 1-2000 ng/mL의 농도 범위에서 상관계수(r²) 0.99 이상으로 선형성을 나타내었습니다. 또한, 약물동태학적 파라미터로는 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUC), 반감기(t₁/₂), 겉보기분포 용적(Vd), 총 청소율(CL), 최대 농도(Cmax) 및 Cmax 도달 시간(Tmax)을 계산하였습니다. 마지막으로, IDP는 경구 및 정맥 투여를 통해 성공적으로 투여되었으며, 이에 따른 노출 수준을 모니터링하였습니다.

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