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Title Page 2

Abstract 5

Contents 6

Introduction 8

Materials and methods 11

Results 16

1. Lurbinectedin induced apoptosis and pyroptosis in squamous cell carcinoma cells 16

2. Lurbinectedin induced apoptosis and pyroptosis by activating the caspase pathway 18

3. Lurbinectedin induced cell death via GSDME-mediated pyroptosis in squamous cell carcinoma 20

4. Therapeutic effect of lurbinectedin on tumor organoids derived from squamous cell carcinoma patients 22

Discussion 24

Reference 26

국문요약 29

List of Figures 7

Fig. 1. Lurbinectedin induced apoptosis and pyroptosis of SCC cells 18

Fig. 2. Lurbinectedin induced apoptosis and pyroptosis via caspase-dependent... 20

Fig. 3. Lurbinectedin causes cell death by inducing GSDME-mediated pyroptosis 21

Fig. 4. The effect of lurbinectedin on SCC organoids 23

초록보기

 Lurbinectedin은 전이성 소세포폐암 치료에 사용되는 DNA 알킬화제이다. 하지만 현재까지 이 약물에 대한 추가적인 작용 기전이나 이를 다른 유형의 폐암에 확장 적용하는 연구는 아직 부족한 실정이다. 이를 위해, 본 연구에서는 lurbinectedin의 항암 기전에 기반하여 폐편평상피세포암(squamous cell carcinoma)에 대한 치료 가능성을 탐색하였다. 결과적으로, lurbinectedin은 소세포폐암에서와 유사한 항암 효과를 비소세포폐암(non-small cell lung cancer) 유형인 선암과 편평상피세포암에서도 나타냈다.

흥미롭게도, lurbinectedin 처리 시 세포 팽창, 세포막 돌기 형성 및 파열 등 pyroptosis(염증성 세포사멸)와 유사한 형태학적 변화가 관찰되었다. 이러한 형태학적 변화 결과와 일치하게, lurbinectedin은 농도와 시간에 의존적으로 GSDME N-말단 단편 (GSDME-NT)의 생성을 증가시켰다. 나아가, caspase 억제제를 함께 처리했을 때 GSDMENT 단편화가 감소하는 것을 확인하였으며, 이는 GSDME의 활성화가 caspase 경로에 의해 유도됨을 시사하였다. 또한, shRNA를 이용한 GSDME 유전자 억제는 pyroptosis 형태를 억제하고 lurbinectedin에 의한 세포사멸을 감소시켰다. 이러한 항암 효과는 폐편평상피세포암 유래 오가노이드 모델에서도 확인되었다.

따라서 이를 종합적으로 보았을 때, 본 연구는 lurbinectedin이 기존에 알려지지 않은 pyroptosis라는 새로운 세포사멸 기전을 통해 폐편평상피세포암에 대한 치료제로서의 가능성을 가질 수 있음을 제시한다.

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