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Title Page 2

Abstract 5

Contents 7

Introduction 10

Materials and Methods 13

Human Blood Sample and Target Cell Lines 13

Natural killer cell expansion 14

Antibodies 15

NK Cell Cytotoxic Degranulation and Intracellular IFN-γ Staining 16

Cytotoxicity assay 18

3D Tumor model generation 19

In Vivo Melanoma Xenograft Model and ENKs Treatment 20

ENKs Rechallenge assay 20

Chimeric Antigen Receptor (CAR) transduction to ENKs 21

Statistical Analysis 22

Result 23

Bispecific antibody (BsAb) for targeting NKG2D and 2B4 could enhance NK cell proliferation 23

Various cytokine combinations could enhance BsAb-mediated NK cell expansion and function 24

Expansion and functional characteristics of NK cells cultured with IgG-scFv or C-IgG-K 24

Comparison of BsAb formats in NK cell expansion and function 26

BsAb-mediated NK cells expansion derived from melanoma patients PBMCs 27

C-IgG-K stimulated ENKs exert cytotoxicity against tumor spheroids in a 3D co-culture model 28

C-IgG-K stimulated ENKs were treated A375-Luc2 cell NSG mouse xenograft model 29

Discussion 30

References 60

국문요약 63

List of Figures 8

Figure 1. Bispecific antibody (BsAb) for targeting 2B4 and NKG2D could enhance... 34

Figure 2. Various cytokine combinations could enhance BsAb-mediated NK cell... 36

Figure 3. Expansion and functional characteristics of NK cells cultured with IgG-scFv or... 39

Figure 4. Comparison of BsAb formats in NK cell expansion and function 40

Figure 5. BsAb-mediated NK cells expansion derived from melanoma patients PBMCs 43

Figure 6. C-IgG-K stimulated ENK cells exert cytotoxicity against tumor spheroids in a 3D... 44

Figure 7. C-IgG-K stimulated ENK cells were treated A375-Luc2 cell NSG mouse xenograft... 46

Figure 8. Key advantages of the BsAb-based NK cell expansion system 47

List of Supplementary Figures 8

Figure S1. Treatment with BsAbs specific for 2B4 and NKG2D alters the expression... 49

Figure S2. Cytotoxicity assay for various cell lines 50

Figure S3. Expression of various NK cell surface receptors was comparable across... 51

Figure S4. NK cell CD107a expression and IFN-γ production are significantly impaired... 53

Figure S5. Comparison of various NK cell receptors expression between PBS or C-IgG-... 54

Figure S6. Compare the NK cell expansion efficiency between feeder cell stimulation and... 56

Figure S7. HER2-CAR expression and enhanced function of ENK cells stimulated with C-... 58

초록보기

 자연살해세포(NK cell)를 활용한 면역세포 치료는 다양한 암종에서 유망한 치료 전략으로 주목받고 있다. 기존의 ex vivo NK 세포 확장 방식은 K562-mb15-41BBL 과 같은 feeder 세포 시스템에 의존하며, 이는 안전성, 규제 적합성, 확장성 측면에서 임상 적용의 제약이 된다.

선행 연구에서는 NKG2D 및 2B4 수용체를 동시 표적하는 이중특이성 항체(BsAb)를 통해 NK 세포를 선택적으로 자극하는 기술이 개발되었으며, 본 연구에서는 해당 플랫폼을 구조적으로 최적화하여 feeder-free 조건에서도 효율적인 NK 세포 확장을 가능하게 하였다.

IgG-scFv, C-IgG-K, C-Fc-K, K-C-Fc 의 구조적 변형을 통해 특정 도메인 구성이 NK 세포의 증식력 및 세포독성 기능에 미치는 영향을 체계적으로 분석하였다. 그 결과, C-IgG-K 포맷은 높은 증식률과 함께 강력한 기능 보존성을 보였다.

확장된 NK 세포는 2D 배양 및 3D 종양 스페로이드 모델에서 강력한 세포독성을 나타냈으며, A375 흑색종 이종이식 동물모델에서도 유의한 종양 성장 억제 효과를 보였다. 또한 흑색종 환자 유래 NK 세포의 기능 회복이 확인되었고, CAR 유전자 병합 시에도 적용 가능성이 제시되었다.

이 BsAb 기반의 feeder-free 확장 시스템은 임상 적용이 가능한 고기능 NK 세포의 안정적 생산을 가능하게 하며, 차세대 NK 및 CAR-NK 치료 전략의 기반이 될 수 있다.

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