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Title Page 2

Contents 5

Abstract 9

1. Introduction 11

2. Materials and methods 13

2.1. Dataset selection and description 13

2.2. Differential expression and functional enrichment analysis 14

2.3. Cell culture 14

2.4. RNA interference (RNAi)-based functional screening 15

2.4.1. siRNA-mediated gene knockdown 15

2.4.2. Cellular senescence assay 15

2.4.3. Cell proliferation assay 16

2.4.4. Nucleolar area analysis 16

2.5. cDNA synthesis 16

2.6. TA cloning of ATF3 transcript variants 17

2.7. Plasmid construction 17

2.8. Reverse transcription quantitative PCR (RT-qPCR) 18

2.9. Immunoblotting 18

2.10. Immunofluorescence 19

2.11. Image acquisition and analysis 20

2.12. Statistical analysis 20

3. Results 21

3.1. Identification of DEGs 21

3.2. Expression profile of 14 nucleolar DEGs between normal and senescent cells 25

3.3. RNAi-based functional screening identifies regulators of cellular senescence 28

3.4. ATF3 knockdown attenuates oxidative stress-induced senescence phenotypes 32

3.5. Identification of ATF3 splicing variants whose expression is enriched in U2OS cells 34

3.6. Coordinated regulation of ATF3 mRNA and protein in response to oxidative stress 37

3.7. Subnuclear redistribution of ATF3 in senescent cells 41

3.8. ATF3 isoforms specific localization mirrors senescence-associated nuclear patterns 44

3.9. ATF3 knockdown selectively suppresses SASP cytokine expression under oxidative stress 46

4. Discussion 49

Tables 54

5. References 56

6. 논문요약 61

List of Tables 7

Table 1. Characteristics of the included datasets 54

Table 2. Small interfering RNA (siRNA) sequences 54

Table 3. Primer sequences for TA cloning 55

Table 4. Primer sequences for RT-qPCR analysis 55

List of Figures 8

Figure 1. Screening process for identifying DEGs 24

Figure 2. Visualization of 14 common DEGs 26

Figure 3. Identification of DEGs in etoposide-treated U2OS cells 27

Figure 4. RNAi-based functional screening of 14 candidate DEGs under oxidative stress-... 31

Figure 5. ATF3 knockdown reduces the senescence-associated phenotypes 33

Figure 6. Identification of ATF3 isoforms expressed in U2OS cell 36

Figure 7. ATF3 mRNA expression is upregulated in cellular senescence 39

Figure 8. ATF3 protein expression is increased during cellular senescence 40

Figure 9. ATF3 undergoes subnuclear reorganization under oxidative stress-induced... 43

Figure 10. Differential subnuclear localization of ATF3 full-length and △Zip2ab isoforms 45

Figure 11. Selective suppression of SASP cytokines by ATF3 knockdown in senescent cells 48

Figure 12. Isoform-specific functional shift of ATF3 in senescence 52

초록보기

 세포노화는 세포의 성장 정지 상태로, 노화와 종양 억제에 기여하는 반면, 세포노화 연관 분비 표현형(SASP)을 통해 만성 염증을 유발하기도 한다. 최근 연구들에 따르면, 리보솜 생성의 중심인 핵소체(nucleolus)가 세포 노화의 진행 과정과 관련되어 있다는 점이 제안되었다. 본 연구에서는 이와 같은 과정의 분자적 조절인자를 탐색하고자, 유전자 발현 프로파일 분석을 통해 세포 노화와 관련된 차등발현 유전자를 확인하였다. 분석 결과, 핵소체와 연관 가능성이 있는 14개의 유전자가 세포 노화 표현형 조절 후보로 도출되었으며, 이 중 주목할 만한 유전자로 ATF3가 확인되었다.

ATF3는 다양한 생리적 및 병리적 상황에서 기능하는 스트레스 반응성 전사인자로 알려져 있으나, 세포 노화 과정에서의 스플라이싱 아이소폼에 따른 특이적 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 산화 스트레스 유도 노화 모델을 이용해 ATF3 아이소폼의 발현과 기능을 분석하였다. bZip 도메인이 결여된 아이소폼 중에서 △zip2a/b 및 △zip3 아이소품의 발현이 확인되었으며 이러한 아이소폼들은 DNA 결합 능력은 없으나, 전체 길이의 ATF3와 달리 헥 내 억제성 점상(puncta)을 형성하지 않고, IL-1β 및 IL-6와 같은 일부 노화 연관 분비 표현형 관련 사이토카인의 발현을 촉진하는 것으로 나타났다.

이러한 결과는 ATF3가 세포 노화 맥락에서 기능적으로 재조정될 수 있는 아이소폼 특이적 전사 조절 인자임을 시사하며, 세포 노화 및 염증 연구에 있어서 ATF3 아이소폼의 발현 조절을 고려하는 것이 중요함을 강조한다.

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