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Title Page 2

Contents 5

Abstract 7

Chapter 1. INTRODUCTION 9

Chapter 2. MATERIALS AND METHODS 12

Chapter 3. RESULTS 21

1. MARCH2 regulates TGF-β signaling pathway 21

2. MARCH2 interacts with ALK5 24

3. TGF-β mediates interaction between ALK5 and MARCH2 29

4. MARCH2 regulates ubiquitination of ALK5 32

5. MARCH2 regulates the kinase activity of ALK5 42

6. ALK5 K342/343R mutation impairs TGF-β signaling 43

7. Depletion of MARCH2 inhibits a migratory and metastatic ability of tumor 48

8. ALK5 K342/343R mutant impairs migratory and metastatic ability of tumor 49

9. The expression level of MARCH2 is upregulated in tumor patients 53

Chapter 4. DISCUSSION 58

References 61

논문요약 65

List of Figures 6

Figure 1. MARCH2 regulates TGF-β signaling pathway 23

Figure 2. MARCH2 interacts with ALK5 26

Figure 3. MARCH2 interacts with ALK5 through both cytoplasmic and... 28

Figure 4. MARCH2 interacts with ALK5 mainly at endosome in a TGF-β-... 31

Figure 5. ALK5 is ubiquitinated by MARCH2 35

Figure 6. Ubiquitination sites of ALK5 found through Mass spectrometry 36

Figure 7. K232, K342/343 of ALK5 are modified by MARCH2 38

Figure 8. MARCH2 mediates K27-linked and K63-linked ubiquitination of ALK5 39

Figure 9. Lysine residue 232 of ALK5 is ubiquitinated by MARCH2 through K27-... 41

Figure 10. MARCH2 does not regulate stability and endocytosis of ALK5 and... 44

Figure 11. MARCH2 regulates kinase activity of ALK5 45

Figure 12. ALK5 K342/343R mutation impairs kinase activity of ALK5 46

Figure 13. ALK5 K342/343R mutation results in impaired TGF-β signaling 47

Figure 14. Knockdown of MARCH2 inhibits wound healing and migration of tumor cells 50

Figure 15. MARCH2 knockout decreases tumor metastasis 51

Figure 16. ALK5 K342/343R mutation impairs migratory and metastatic ability of... 52

Figure 17. The expression of MARCH2 is upregulated in tumor patients 54

Figure 18. The Kaplan-Meier survival curve reveals that patients who express a... 55

Figure 19. The expression of MARCH2 has a positive correlation with TGF-β... 56

Figure 20. A model of ALK5 regulation mediated by MARCH2 in TGF-β signaling 57

초록보기

 TGF-β 신호전달은 암 발달의 중요한 단계로 여겨지는 epithelial-mesenchymal transition (EMT)에서 중요한 역할을 수행한다. EMT는 암의 이동, 침투 그리고 전이를 촉진시킨다. TGF-β 리간드는 하위의 효과기를 통해 EMT를 유도한다. TGF-β 신호는 type II TGF-β receptor (TGFBR2) and the type I TGF-β receptor (ALK5)를 통해서 세포내로 전달된다. TGF-β가 TGFBR2에 결합하면 ALK5를 인산화 시키고, ALK5는 SMAD2/3를 인산화 시켜서 SNAIL, SLUG, TWIST 그리고 ZEB1/2와 같은 EMT 전사인자 (EMT-TFs)들의 발현을 증가시킨다. 그동안 ALK5의 안정성에 대한 연구는 진행되었지만, ALK5의 인산화 효소 활성의 조절에 대한 연구는 많이 진행되지 않았다. 그리하여 이 연구에서는 유비퀴틴화 효소인 MARCH2에 의한 ALK5의 활성 조절을 연구하였다. MARCH2는 ALK5의 342/343 리신 잔기에 K63 유비퀴틴화를 조절하여 ALK5의 활성도를 조절한다. MARCH2를 결핍시키면 ALK5의 활성도가 떨어지고, 유비퀴틴화가 일어나지 않는 K342/343R 돌연변이는 인산화 효소의 능력을 대부분 잃게 된다. MARCH2를 결핍시면 TGF-β 신호전달을 저해하여 EMT와 암 전이가 잘 일어나지 않는다. 더욱이 MARCH2가 knockout 된 암 세포는 쥐에서 폐로의 암 전이가 잘 일어나지 않는다. GSE와 TCGA 데이터를 통해서 MARCH2가 암 환자의 샘플에서 발현이 높은 것과 예후가 좋지 않은 것을 확인하였다. 결론으로, MARCH2는 ALK5의 K63 유비퀴틴화를 조절하여 ALK5의 활성을 조절하며 TGF-β 신호의 양성조절자로 활동한다. 그러므로 MARCH2의 기능에 대한 연구는 암 발달과 전이를 막는 전략을 제공할 것을 기대한다.

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