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Title Page 2

Contents 5

Abstract 10

Ⅰ. Introduction 12

1. Neurodegenerative diseases 12

1) Alzheimer's disease (AD) 12

2) Huntington's disease (HD) 14

2. Histone deacetylase 6 (HDAC6) 15

1) Structure of HDAC6 15

2) Functions of HDAC6 16

3. HDAC6 dysregulation in AD and HD 20

4. Aims of this study 22

Ⅱ. Materials and Methods 23

1. Animals 23

2. Drugs and chemicals 24

3. HDAC1/6 enzyme assay 27

4. HDAC panel assay 28

5. Cell line culture 28

6. Mouse primary cortical neuron culture 29

7. Human derived iPSC differentiation 30

8. Transfection (P301S tau) 31

9. Western blot assay (cell) 32

10. Glutamate induced ROS assay 34

11. 3-NP induced ROS assay 34

12. Mitochondrial trafficking assay 35

13. in vivo drug administration schedule (PS19) 38

14. in vivo drug administration schedule (YAC128) 38

15. in vivo drug administration schedule (3-NP) 39

16. Behavioral experiments 41

1) Y-maze test (YMT) 41

2) Morris water maze test (MWM) 41

3) Passive avoidance test (PAT) 42

4) Rotarod test 43

5) Grip strength test (GST) 44

17. Western blot assay (tissue) 45

18. in vivo retrograde tracing 45

1) Hippocampal projections to the medial septum 45

2) Substantia nigra projections to the striatum 47

19. Data analysis 49

Ⅲ. Results 50

1. HD6i-01 exhibits high selectivity and potency for HDAC6 inhibition 50

1) HD6i-01 shows improved HDAC6/HDAC1 selectivity relative to reference inhibitors 50

2) HD6i-01 exhibits superior HDAC6 selectivity over pan-HDAC inhibitor LBH589 53

3) HD6i-01 shows greater HDAC6 selectivity than pan-HDAC inhibitor LBH589 in SH-SY5Y cells 55

2. HD6i-01 rescues mitochondrial axonal transport in neurodegenerative disease models 57

1) Improvement of axonal transport in tau-overexpressing neurons by HD6-01 57

2) Rescue of mitochondrial transport deficits in HD iPSC-derived neurons by HD6i-01 60

3. HD6i-01 mitigates intracellular ROS in neurotoxic conditions 62

1) HD6i-01 suppresses glutamate-induced ROS generation 62

2) HD6i-01 attenuates 3-NP-induced oxidative stress 65

4. HD6i-01 reduces total human tau levels in P301S tau-expressing neurons 67

5. HD6i-01 improves cognitive function in the PS19 tauopathy model 69

1) HD6i-01 restores memory impairment in PS19 mice in the Y-maze test 69

2) HD6i-01 improves spatial learning and memory of PS19 mice in the MWM 72

3) HD6i-01 restores memory retention in the passive avoidance test in PS19 mice 76

6. HD6i-01 ameliorates motor deficits in the YAC128 Huntington's disease model 78

1) HD6i-01 improves motor coordination in YAC128 mice in the accelerating rotarod test 78

2) HD6i-01 restores muscle strength in YAC128 mice in the grip strength test 81

7. HD6i-01 alleviates motor and clinical deficits in the 3-NP Huntington's disease model 83

8. HD6i-01 increases acetylated α-tubulin in brain and PBMC as a pharmacodynamic marker 86

9. HD6i-01 alleviates tau accumulation and phosphorylation in a tauopathy model 90

10. HD6i-01 ameliorates molecular and cellular pathology in the brains of YAC128 mice 94

1) HD6i-01 reduces mutant huntingtin and polyQ protein levels in the cortex of YAC128 mice 94

2) HD6i-01 restores striatal acetylation and partially recovers neuronal markers in YAC128 mice 97

11. HD6i-01 engages HDAC6 and restores dopaminergic input in the 3-NP mouse model 101

12. HD6i-01 restores long-range axonal transport in tauopathy and Huntington's disease models 104

1) HD6i-01 restores hippocampal-septal axonal transport in PS19 mice via retrograde tracing 104

2) HD6i-01 rescues disrupted nigrostriatal axonal transport in a Huntington's disease mouse model 107

13. Pharmacokinetic properties and brain penetration of HD6i-01 109

Ⅳ. Discussion 111

1. HDAC6 as a therapeutic target in neurodegenerative diseases 111

2. Pharmacological profile and target engagement of HD6i-01 112

3. Axonal transport restoration as a central mechanism of action 113

4. Functional rescue and molecular pathology across models 115

5. Therapeutic implications and prospects for clinical translation 118

Ⅴ. Conclusion 120

References 122

논문요약 129

List of Figures 9

Figure 1. Structure of HDAC6 19

Figure 2. HD6i-01: a NHA HDAC6 inhibitor with improved properties 26

Figure 3. Experimental scheme of mitochondrial trafficking assays 37

Figure 4. in vivo drug administration schedule of disease models 40

Figure 5. Experimental scheme of in vivo retrograde tracing 48

Figure 6. in vitro HDAC enzyme inhibition profiles of test compounds 52

Figure 7. HDAC isoform inhibition profiles of HD6i-01 and LBH589 54

Figure 8. Evaluation of cellular selectivity of HD6i-01 for HDAC6 56

Figure 9. Effect of HD6i-01 on P301S tau induced transport defect 59

Figure 10. Effect of HD6i-01 on transport defect in HD patient iPSC 61

Figure 11. Antioxidant effect of HD6i-01 on glutamate-induced ROS 64

Figure 12. Antioxidant effect of HD6i-01 on 3-NP-induced ROS 66

Figure 13. Effect of HD6i-01 on overexpressed total human tau 68

Figure 14. Effects of HD6i-01 on memory impairment of PS19 in the YMT 71

Figure 15. Effects of HD6i-01 on memory impairment of PS19 in the MWM 74

Figure 16. Effects of HD6i-01 on memory impairment of PS19 in the PAT 77

Figure 17. Effects of HD6i-01 on motor coordination of YAC128 in the ARR 80

Figure 18. Effects of HD6i-01 on muscle strength of YAC128 in the GST 82

Figure 19. Effect of HD6i-01 on 3-NP induced motor and clinical deficits 85

Figure 20. Pharmacodynamic biomarker of HD6i-01 in PS19 brain 88

Figure 21. Pharmacodynamic biomarker of HD6i-01 in PS19 PBMC 89

Figure 22. Effect of HD6i-01 on human total tau of PS19 hippocampus 92

Figure 23. Effect of HD6i-01 on tau phosphorylation of PS19 hippocampus 93

Figure 24. Effect of HD6i-01 on human mutant HTT of YAC128 cortex 96

Figure 25. Effect of HD6i-01 on striatum of YAC128 brain 99

Figure 26. Effect of HD6i-01 on 3-NP induced striatal injury 103

Figure 27. Effect of HD6i-01 on septohippocampal transport in PS19 brain 106

Figure 28. Effect of HD6i-01 on nigrostriatal transport in YAC128 brain 108

Figure 29. Pharmacokinetic profiles of HD6i-01 110

Figure 30. Illustration of the proposed mechanism of action of HD6i-01 121

초록보기

 히스톤 디아세틸화효소 6 (HDAC6)은 α-tubulin, HSP90, peroxiredoxin 등 다양한 비히스톤 기질의 탈아세틸화를 통해 축삭수송 조절, 단백질 품질 관리, 산화 스트레스 반응 등에 관여하는 세포질 특이 탈아세틸화효소이다. 최근 HDAC6의 과활성이 알츠하이머 병, 헌팅턴 병과 같은 신경퇴행성 질환의 병리 진행에 관여한다는 보고가 증가하고 있으며, 이에 따라 HDAC6를 선택적으로 저해하는 치료 전략이 새로운 질병 조절 접근법으로 주목받고 있다. 본 연구에서는 선택적 HDAC6 저해제인 HD6i-01의 약리학적 특성 및 약효를 알츠하이머 병과 헌팅턴 병 모델에서 평가하였다.

HD6i-01은 효소 기반 분석에서 HDAC6에 대해 높은 선택성을 나타냈으며, 세포 실험에서도 α-tubulin 아세틸화를 농도의존적으로 증가시키는 반면 histone H3의 아세틸화는 변화시키지 않았다. 이와 상관성을 보이며 HD6i-01 처리에 의해 mutant tau 과발현 신경세포 또는 헌팅턴 병 환자 유래 iPSC에서 미토콘드리아 이동성이 회복되어, in vitro 수준에서 축삭수송 기능이 개선됨을 시사하였다.

PS19 알츠하이머 병 마우스에서는 3개월의 투여로 인지기능 평가에서 유의한 행동 회복이 관찰되었으며, total tau와 phospho-tau (T231) 단백질 발현 수준이 감소하였다. 헌팅턴 병 마우스 모델인 YAC128에서도 3개월의 투여로 운동 협응성과 근력 향상이 확인되었으며, 대뇌 피질에서 polyQ 및 mutant huntingtin 단백질의 발현이 유의하게 감소하였다. YAC128 마우스의 선조체에서는 DARPP-32 및 tyrosine hydroxylase (TH)의 발현이 부분적으로 회복되어 도파민성 기능 유지 가능성을 보여주었다. 급성 독성 모델인 3-nitropropionic acid 처리 마우스에서도 운동 기능 회복, 산화 스트레스 완화, TH 발현 회복 등 복합적인 신경 보호 효과가 확인되었다. 또한, 세 모델 모두에서 약물 투여에 의해 뇌 조직의 acetylated α-tubulin의 증가가 관찰되어 in vivo 표적 결합을 확인할 수 있었다. Retrograde tracing 분석을 통해 PS19 및 YAC128 마우스에서 HD6i-01 투여 시 각각 septohippocampal 및 nigrostriatal 회로의 축삭수송이 회복됨이 확인되었으며, 이는 in vitro에서 관찰된 축삭수송 기능 회복과의 연속성을 보여준다.

이러한 다중 기전 기반의 효과는 HD6i-01이 단백질 응집, 축삭수송 장애, 산화 스트레스 등 다양한 병태생리적 기전을 동시에 조절할 수 있는 잠재력을 지님을 보여주며, 알츠하이머 병과 헌팅턴 병의 질병 조절 치료제로 개발될 수 있는 가능성을 시사한다.

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