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Title Page 2

Contents 5

List of Abbreviations 14

Part Ⅰ. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Flavonoids 18

Abstract 18

Comprehensive Introduction 19

1. Significance of Flavonoids in Human Health 19

2. Targeting GPR120: Therapeutic Relevance and Emerging Strategies 21

3. Type 2 Diabetes Mellitus and the Role of GPR120 Agonists 22

Part Ⅰ-1. Design, Synthesis and Biological Evaluation of Lysionotin Derivatives 25

Chapter 1. Introduction 25

Chapter 2. Results and Discussion 27

2.1. Design of Lysionotin Derivatives as GPR120 Ligands 27

2.2. Chemistry 31

2.3. Biological Evaluation of Lysionotin Derivatives 36

Chapter 3. Conclusion 39

Part Ⅰ-2. Flavonoid Derivatives Synthesis 41

Chapter 1. Introduction 41

Chapter 2. Results and Discussion 43

2.1. Design of Flavonoid Derivatives 43

2.2. Chemistry 45

2.3. Biological Evaluation of GPR120 Activity of Flavonoid Isomers 51

Chapter 3. Conclusion 56

Materials and Methods : Part Ⅰ. Flavonoids Synthesis 58

Part Ⅱ. Peptide Library Synthesis 86

Abstract 86

Comprehensive Introduction 88

1. Advantages of Peptide-Based Drug Development and the Application of Unnatural Amino Acids 88

Part Ⅱ-1. Construction of OBOC Peptide Library 90

Chapter 1. Introduction 90

1.1. OBOC Peptide Libraries as a Versatile Platform for Ligand Discovery and Therapeutic Development 90

Chapter 2. Results and Discussion 92

2.1. Synthesis of Adenine Moiety Unnatural Amino Acids 92

2.2. OBOC Peptide Library Construction 98

2.3. Biological Evaluation of OBOC Peptide Library via High-Throughput Screening 110

Chapter 3. Conclusion 121

Part Ⅱ-2. DNA Encoded Peptide Library Construction 123

Chapter 1. Introduction 123

1.1. DNA-Encoded Peptide Libraries for Targeted Ligand Discovery 123

Chapter 2. Results & Discussion 126

2.1. Construction of DNA Encoded Peptide Library 128

2.2. Biological Evaluation of DEL Peptide Library via High-Throughput Screening 133

Chapter 3. Conclusion 136

Materials and Methods : Part Ⅱ 137

References 158

Appendices 169

〈Appendix Part Ⅰ〉 ¹H and ¹³C NMR spectra 170

〈Appendix Part Ⅱ〉 ¹H and ¹³C NMR spectra 205

논문요약 219

List of Tables 9

Table 1. GPR120 Luciferase Assay Results for Lysionotin Derivatives 36

Table 2. Comparison of GPR120 Activation by Flavone and Isoflavone... 51

Table 3. Luciferase Based Evaluation of Flavone vs. Isoflavone Isomers for... 52

Table 4. Design Overview of OBOC Peptide Libraries 98

Table 5. Design Overview of OBOC Peptide Libraries 101

Table 6. List of Natural Amino Acids Used in OBOC Library 105

Table 7. Sequence Design Strategy for DNA-Encoded Libraries 128

List of Figures 10

Figure 1. General structure of flavonoids 20

Figure 2. Known GPR 120 ligands with flavonoid structure 21

Figure 3. Design of Lysionotin Derivatives Targeting GPR120 Based on... 27

Figure 4. Molecular Docking Model of Designed Flavonoid Derivative Ⅰ... 29

Figure 5. Molecular Docking Model of Designed Flavonoid Derivative Ⅱ... 30

Figure 6. Comparison of Chemical Structures and Corresponding Docking... 30

Figure 7. Structure of Lysionotin Derivatives 32

Figure 8. Synthetic Strategy for Flavonoid Derivatives 43

Figure 9. Representative Structures of Potent Flavonoid Derivatives 53

Figure 10. Evaluation of GPR120 Agonist Activity of Synthesized Compounds... 54

Figure 11. Structure-Based Docking Analysis of Cmpd 4 Binding to GPR120 55

Figure 12. Concept of OBOC Peptide Library 90

Figure 13. Adenine Moiety Intermediates Structure 95

Figure 14. Fmoc Protected Adenine Moiety Amino Acids Structure for Solid... 97

Figure 15. Structure of Intermediates in the OBOC Library Construction;... 104

Figure 16. Representative Structure of Intermediates During OBOC Library;... 106

Figure 17. Representative Structure of Intermediates During OBOC Library;... 108

Figure 18. Concept of Screening OBOC Peptide Library 110

Figure 19. Concept of Bead Selection: Fluorescence Bead Sorting by Cell... 111

Figure 20. Bead-Based Fluorescence Screening for Binding Peptides Using... 112

Figure 21. Target Protein Screening ; H₂N-XXYXX-Resin - SHP1 protein -... 113

Figure 22. Target Protein Screening ; H₂N-XYXXX-Resin - SHP1 - protein -... 114

Figure 23. Target Protein Screening ; H₂N-XXYXX-Resin - SHP2 protein -... 115

Figure 24. H₂N - XXXXXG - HMBA - Resin : OBOC beads sorting - SHP 1... 116

Figure 25. H₂N - XYXXXG - HMBA - Resin : OBOC beads sorting - SHP 1... 117

Figure 26. H₂N - XXYXXG - HMBA - Resin : OBOC beads sorting - SHP 1... 119

Figure 27. Concept of DNA Encoded Peptide Library 124

Figure 28. DNA Encoded Peptide Library Structure 126

Figure 29. Reaction & filtration procedure : Before split & mix technique 130

Figure 30. Overview of the DEL Screening Strategy and Workflow 133

Figure 31. Microscopic Image of a Single Bead Sorted After Incubation With... 134

Figure 32. Western Blot Detection of Target DNA Fragment After Purification 134

List of Schemes 13

Scheme 1. Synthetic Route of Lysionotin Derivatives 31

Scheme 2. Synthetic Route of acacetin/biochanin A derivatives 45

Scheme 3. Synthetic Route for a Methyl-Substituted Flavone 46

Scheme 4. Proposed mechanisms for the Pd(Ⅱ)-... 48

Scheme 5. Synthetic Route for a Methyl-Substituted Isoflavone... 49

Scheme 6. Synthetic Route to Adenine-Containing Unnatural Amino Acid... 93

Scheme 7. Construction Strategy of Adenine-based OBOC Peptide Libraries 98

Scheme 8. Loading of base cleavable linker & spacer : HMBA linker + glycine 100

Scheme 9. Construction of an OBOC Peptide Library Targeting PTP1B 101

Scheme 10. Side Chain Deprotection Scheme 105

Scheme 11. Method of DNA Encoded Peptide Library Construction 128

초록보기

 본 연구는 대사질환과 관련된 표적 단백질에 작용하는 신규 리간드의 발굴을 목적으로, 두 가지 상호보완적인 화합물 라이브러리 플랫폼을 기반으로 한 화합물 설계, 합성, 스크리닝 전략을 수행하였다.

첫 번째 파트에서는 천연 플라보노이드 구조를 기반으로 한 유도체를 설계 및 합성하고, 대사조절 GPCR인 GPR120에 대한 작용 가능성을 평가하였다. 분자 도킹 기반 설계를 통해, 플라본 및 아이소플라본 형태로 분류된 유도체를 다수 합성하였고, 기능성 치환기로의 변형을 통해 GPR120 활성 유도 가능성을 검토하였다. 루시퍼레이스 리포터 어세이를 활용한 생물학적 평가 결과, 일부 유도체는 우수한 GPR120 활성 및 선택성을 보였으며, 향후 GPR120 표적 치료제 개발을 위한 구조 최적화의 기반을 제공하였다.

두 번째 파트에서는 비천연 아미노산(예: 아데닌 유도체, 포스폰산 유도체)이 포함된 펩타이드 라이브러리를 각각 OBOC(One-Bead-One-Compound) 방식과 DNA-Encoded Library(DEL) 방식으로 구축하였다. OBOC 라이브러리는 split-and-mix 고체상 합성을 통해 설계되었으며, 형광 표지된 단백질과의 결합을 기반으로 한 형광세포분석기(flow cytometry) 기반 스크리닝을 통해 고결합 비드를 정량적으로 분리하였다. 선택된 비드는 후속 서열 분석과 SAR 평가를 위해 확보되었다. 한편 DEL 라이브러리는 각 아미노산 단위에 대응되는 DNA 태그를 단계적으로 연결하여 합성하였으며, 합성 후 형광 기반 스크리닝과 PCR 증폭, DNA 정제, 서열 분석을 시도하였다. PCR 증폭과 DNA 단편 검출은 성공적으로 수행되었으나, 반복적인 합성 조건 하에서 발생한 DNA의 화학적 손상으로 인해 일부 시료의 시퀀싱 판독에는 한계가 있었다. 이러한 결과는 천연물 기반 화합물과 펩타이드 라이브러리의 융합을 통해 다양한 화학적 공간을 탐색하고, 고감도 스크리닝 기법을 접목하여 표적 특이적 리간드 발굴의 가능성을 확인한 사례로 의의가 있다. 동시에, DEL 기반 합성 과정에서는 DNA 안정성을 보존하기 위한 조건 최적화의 중요성이 강조되며, 향후 고효율 서열 판독을 위한 기술적 보완이 필요함을 시사한다.

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