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Title Page 2

Contents 5

Abstract 11

Chapter 1. INTRODUCTION 13

1.1. Exosome 13

1.2. Alzheimer's disease 17

1.3. MOG Antibody-Associated disease 24

Chapter 2. MATERIALS & METHODS 30

2.1. Isolation of RNA from serum-derived small extracellular vesicles (sEVs) 30

2.2. Nanoparticle tracking analysis 31

2.3. Cryogenic Transmission Electron Microscopy (Cryo-TEM) 31

2.4. Western blot analysis 32

2.5. Small RNA Sequencing and Data Processing (Alzheimer's Disease Samples) 33

2.6. NanoString Profiling of miRNAs (MOGAD Samples) 34

2.7. Differential Expression Analysis of miRNAs 35

2.8. Spearman's rank correlation analysis 36

2.9. Gene ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment analysis 36

2.10. Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis 37

Chapter 3. RESULTS 39

3.1. Profiling of serum-derived exosomal microRNAs in Alzheimer's disease 39

3.1.1. Characterization of sEVs isolated from the serum of cognitively unimpaired and impaired individuals 39

3.1.2. Differential expression of miRNAs between E2(+) CI and E2(+) CU 41

3.1.3. Correlation between DEmiRNAs and clinical traits in the E2(+) group 48

3.1.4. Diagnostic potential of DEmiRNAs in the E2(+) group 54

3.1.5. Differential expression of miRNAs between E3E3 CI and E3E3 CU 57

3.1.6. Correlation between DEmiRNAs and clinical traits in the E3E3 group 67

3.1.7. Diagnostic potential of DEmiRNAs in the E3E3 group 75

3.1.8. Differential expression of miRNAs between E4(+) CI and E4(+) CU 78

3.1.9. Correlation between DEmiRNAs and clinical traits in the E4(+) group 88

3.1.10. Diagnostic potential of DEmiRNAs in the E4(+) group 97

3.2. Profiling of serum-derived exosomal microRNAs in MOG antibody-associated disease 100

3.2.1. Differential expression of miRNAs between relapsing and monophasic MOGAD patients 100

3.2.2. Correlation between DEmiRNAs and clinical traits in the disease status of MOGAD 110

3.2.3. Diagnostic potential of DEmiRNAs in the MOGAD 119

Chapter 4. DISCUSSION 124

Chapter 5. CONCLUSIONS 128

REFERENCES 130

논문요약 143

List of Figures 7

INTRODUCTION 7

Figure 1. Biogenesis and constituents of exosomes 14

Figure 2. Cargo loading onto exosome therapeutics 16

Figure 3. Schematic overview of genes linked to AD 20

Figure 4. APOE affects Aβ pathology 20

Figure 5. Pathological mechanisms of Aβ and tau in AD 22

Figure 6. Proposed model for immunopathology of MOGAD 28

RESULTS 7

Figure 7. Characterization of sEVs 40

Figure 8. DEmiRNAs in the E2(+) group 44

Figure 9. ORA between downregulated miRNAs and diseases in the E2(+)... 45

Figure 10. GO and KEGG pathway analyses using target genes of downregulated... 46

Figure 11. Spearman's rank correlation analysis between DEmiRNAs and... 49

Figure 12. Correlation of DEmiRNAs with p-Tau isoforms in the E2(+) group 50

Figure 13. Correlation of DEmiRNAs with amyloid centiloids in the E2(+) group 52

Figure 14. Correlation of DEmiRNAs with GFAP in the E2(+) group 53

Figure 15. ROC analysis of DEmiRNAs in the E2(+) group 56

Figure 16. DEmiRNAs in the E3E3 group 60

Figure 17. ORA between DEmiRNAs and diseases in the E3E3 group 62

Figure 18. GO and KEGG pathway analyses using target genes of upregulated... 63

Figure 19. GO and KEGG pathway analyses using target genes of downregulated... 65

Figure 20. Spearman's rank correlation analysis between DEmiRNAs and... 68

Figure 21. Correlation of DEmiRNAs with p-Tau isoforms in the E3E3 group 69

Figure 22. Correlation of DEmiRNAs with amyloid centiloids in the E3E3 group 71

Figure 23. Correlation of DEmiRNAs with NfL and GFAP in the E3E3 group 72

Figure 24. Correlation of DEmiRNAs with MMSE in the E3E3 group 74

Figure 25. ROC analysis of DEmiRNAs in the E3E3 group 77

Figure 26. DEmiRNAs in the E4(+) group 81

Figure 27. ORA between DEmiRNAs and diseases in the E4(+) group 83

Figure 28. GO and KEGG pathway analyses using target genes of upregulated... 84

Figure 29. GO and KEGG pathway analyses using target genes of downregulated... 86

Figure 30. Spearman's rank correlation analysis between DEmiRNAs and... 90

Figure 31. Correlation of DEmiRNAs with p-Tau isoforms in the E4(+) group 92

Figure 32. Correlation of DEmiRNAs with amyloid centiloids, Aβ 42, and Aβ 40... 94

Figure 33. Correlation of DEmiRNAs with NfL and GFAP in the E4(+) group 95

Figure 34. Correlation of DEmiRNAs with MMSE in the E4(+) group 96

Figure 35. ROC analysis of DEmiRNAs in the E4(+) group 99

Figure 36. DEmiRNAs in the MOGAD patients 103

Figure 37. ORA between DEmiRNAs and diseases in the MOGAD patients 105

Figure 38. GO and KEGG pathway analyses using target genes of upregulated... 106

Figure 39. GO and KEGG pathway analyses using target genes of downregulated... 108

Figure 40. Spearman's rank correlation analysis between DEmiRNAs and... 113

Figure 41. Correlation of DEmiRNAs with the total number of attacks in the... 114

Figure 42. Correlation of DEmiRNAs with disease duration in the MOGAD group 116

Figure 43. Correlation of DEmiRNAs with AAR and EDSS in the MOGAD group 117

Figure 44. Correlation of DEmiRNAs with ARR in the MOGAD group 118

Figure 45. ROC analysis of upregulated miRNAs in relapsing MOGAD patients 120

Figure 46. ROC analysis of downregulated miRNAs in relapsing MOGAD... 123

초록보기

 엑소좀은 우수한 생체 적합성과 혈뇌장벽을 통과할 수 있는 나노 크기의 세포외 소포체로, 이러한 특징들로 인해 중추신경계 질환에서의 유망한 바이오 마커로 주목받고 있다. 본 연구에서는 RNA 시퀀싱과 NanoString 분석을 통해 알츠하이머병 (AD) 환자에서 APOE 유전자형별 인지기능 상태와 MOG 항체 관련 질환 (MOGAD)에서 질병의 상태 (단발성과 재발성)에 따른 엑소좀 내 miRNA 발현 양상을 조사했다. E2(+) 군에서는 인지기능이 저하된 군 (CI)에서 감소된 hsa-miR-485-3p, hsa-miR-148a-3p가 AD 바이오 마커와 유의한 상관관계를 보였으며 진단 성능이 우수했다. E3E3 군에서는 hsa-miR-151a-3p가 인산화된 타우, 아밀로이드 센틸로이드, 신경미세섬유 경연쇄 (NfL), 신경교세포 섬유성 산성 단백질 (GFAP)과 유의한 상관관계를 보일 뿐 아니라 높은 진단 성능을 보였다. E4(+) 군에서는 hsa-miR-6515-5p가 AD 바이오 마커 및 MMSE 점수와 유의한 상관관계를 보였으며, hsa-miR-301a-3p가 우수한 진단 성능을 보였다. MOGAD 분석에서는 총 26개의 유의하게 변화한 miRNA가 발굴되었으며 hsa-miR-548a-5p와 hsa-miR-518e-3p가 우수한 진단 성능을 보였다. 상관관계 분석 결과, hsa-miR-644a-와 hsa-miR-641은 MOGAD 관련 임상 지표와 유의한 상관 관계를 보였다. 기능적 풍부도 분석 (Functional enrichment analysis) 결과 두 질환에서 변화한 miRNA들이 신경계발달 및 시냅스 기능 관련 경로와 유의하게 연관되어 있다. 본 연구는 AD에서 APOE 유전자형별로, MOGAD에서 질병의 상태에 따른 엑소좀 내 miRNA 발현 양상을 밝혀내며, AD 연구에서의 유전자형 기반 분석의 중요성과 MOGAD에서의 엑소좀 miRNA의 바이오 마커로서의 가능성을 부각시켰다. 그럼에도 불구하고 더 큰 규모의 검증 코호트에서 이러한 결과가 재현되는지 확인이 필요하며, 이렇게 변화한 miRNA들이 질병의 진행을 유도하는 원인인지 혹은 질병의 진행상황에 따른 결과물인지에 대한 후속 연구가 필요하다.

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