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Title Page 2

Contents 5

Abstract 11

Chapter Ⅰ. Introduction 13

1. Overview 13

2. GLP-1RAs in Type 2 Diabetes 15

A. Clinical benefits of GLP-1RA 16

B. Increased use of GLP-1RAs 24

C. High discontinuation rate of GLP-1RAs 28

3. Study Objectives 31

Chapter Ⅱ. Literature Review 32

1. The evidence from Randomized Clinical Trial 32

2. The evidence from Observational Studies 37

3. Remaining Evidence Gaps and Statement of Originality 39

Chapter Ⅲ. Methods 41

1. Data Source 41

2. Target Trial Specification 45

A. The risk for cardiovascular outcomes of discontinuing GLP-1RA versus continuing GLP-1RA therapy 45

B. The risk for cardiovascular outcomes of different timing of SGLT2 inhibitors initiation 49

3. Target Trial Emulation 53

A. The risk for cardiovascular outcomes of discontinuing GLP-1RA versus continuing GLP-1RA therapy 53

B. The risk for cardiovascular outcomes of different timing of SGLT2 inhibitors initiation 60

4. Clone-Censor-Weight Method 68

5. Sensitivity Analyses 72

A. The risk for cardiovascular outcomes of discontinuing GLP-1RA versus continuing GLP-1RA therapy 72

B. The risk for cardiovascular outcomes of different timing of SGLT2 inhibitors initiation 74

6. Sample Size Calculation 75

7. Ethic approval 76

Chapter Ⅳ. Results 77

1. The risk for cardiovascular outcomes of discontinuing GLP-1RA versus continuing GLP-1RA therapy 77

A. Identification of Study Cohort 77

B. Post-discontinuation Patterns of Antidiabetic Medication Use 81

C. Baseline Characteristics of Study Cohort 83

D. Primary Analyses 90

E. Secondary Analyses 94

F. Subgroup Analyses 95

G. Sensitivity Analysis 97

2. The risk for cardiovascular outcomes of different timing of SGLT2 inhibitors initiation 100

A. Identification of Study Cohort 100

B. Baseline Characteristics of Study Cohort 102

C. Primary Analyses 107

D. Secondary Analyses 111

E. Subgroup Analyses 112

F. Sensitivity Analysis 114

Chapter Ⅴ. Discussion 116

1. Main Findings 116

2. Comparison with Previous Studies 117

3. Implications 119

4. Strengths and Limitations 121

Chapter Ⅵ. Conclusion 123

List of Abbreviations 124

References 126

논문요약 143

List of Tables 8

Table 1. Data structure and variables of the NHIS database 43

Table 2. Specification and emulation of target trial estimating risk for... 47

Table 3. Specification and emulation of target trial estimating risk for... 51

Table 4. Definitions of outcomes 55

Table 5. Individual drugs of GLP-1RA included in the study 56

Table 6. Definitions of Covariates 57

Table 7. Definitions of outcomes 62

Table 8. Definitions of inclusion and exclusion criteria 63

Table 9. Definitions of Covariates 64

Table 10. Individual drugs of SGLT2 inhibitors included in the study 67

Table 11. The individual drug prescribed among the eligible patients at time zero 80

Table 12. Baseline characteristics of the study cohort at time zero 84

Table 13. Baseline characteristics over 12 weeks before and after weighting 87

Table 14. 1-year risk for cardiovascular outcomes among patients discontinuing... 91

Table 15. 3-year risk for cardiovascular outcomes among patients discontinuing... 92

Table 16. Results of MACE in subgroup analyses 96

Table 17. Results of MACE when applying 3-month and 12-month grace period to... 98

Table 18. Results of MACE when reanalyzing data using methods that introduce... 99

Table 19. Baseline characteristics of the study cohort at time zero 103

Table 20. Baseline characteristics of the study cohort at time zero 106

Table 21. Risk for cardiovascular outcomes based on the timing of SGLT2i initiation... 108

Table 22. Risk for MACE based on the timing of SGLT2i initiation following GLP-... 113

Table 23. Results of MACE when reanalyzing data using methods that introduce... 115

List of Figures 10

Figure 1. Steps for the clone-censor-weight method 71

Figure 2. Classify treatment groups based on the future information 73

Figure 3. Pattern of GLP-1RA discontinuation during study follow-up 78

Figure 4. Study flowchart 79

Figure 5. Post-discontinuation patterns of antidiabetic medication use 82

Figure 6. Weighted Kaplan-Meier curves for the primary outcome by treatment... 93

Figure 7. Study flowchart 101

Figure 8. Kaplan-Meier curves for the primary outcome by treatment strategy 110

초록보기

 GLP-1 수용체 작용제(GLP-1RA)는 심혈관 및 신장 보호 효과와 체중 감량 효과로 인해 최근 사용이 급증하고 있다. 그러나 높은 중단율이 보고되고 있음에도 불구하고, 중단이 심혈관 질환 위험에 미치는 영향은 명확히 밝혀지지 않았다. 더불어, 이로 인한 위험을 완화할 수 있는 전략 역시 규명되지 않은 실정이다. 본 연구는 제2형 당뇨병(T2D) 환자에서 GLP-1RA 치료 중단이 주요 심혈관 사건(MACE) 위험에 미치는 영향을 평가하고, GLP-1RA 중단 이후 SGLT2 억제제를 조기에 시작하는 것이 이 위험을 완화할 수 있는지를 분석하고자 하였다.

본 연구는 2012년부터 2023년까지의 한국 전국 단위 건강보험 데이터를 활용하여 두 개의 타겟 트라이얼 에뮬레이션 연구를 수행하였다. 첫 번째 연구는 GLP-1RA를 최소 12주 이상 복용한 환자를 대상으로, 부작용 없이 6개월 이내 치료를 중단한 군과 지속한 군을 비교하였다. 두 번째 연구는 GLP-1RA 중단 이후 SGLT2 억제제 시작시점에 따라 네 가지 전략을 비교하였다: 1) 90일 이내 시작, 2) 91-180일 이내 시작, 3) 181-360일 이내 시작, 4) 360일 이상 지연 시작 또는 비시작. 주요 결과지표는 주요 심혈관 사건(MACE) 이었으며, 보조 지표로는 MACE 구성요소 각각(심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망) 및 전체 사망률을 포함하였다. Clone-censor-weight 방법을 활용하여 3년간의 절대 위험도, 위험 차이, 위험 비(RR, 95% CI)를 추정하였다.

분석 결과, 첫 번째 연구에서는 34,703명이, 두 번째 연구에서는 50,002명이 분석에 포함되었다. GLP-1RA 치료를 지속한 환자에 비해, 중단한 환자에서는 3년 내 MACE 위험이 34% 증가하였다 (RR: 1.34 [95% CI: 1.10-1.63], 위험 차이: 0.30% [95% CI: 0.10-0.49]). 360일 이내, SGLT2 억제제를 시작하지 않은 사람과 비교했을 때, GLP-1RA 중단 후 SGLT2 억제제를 90일 이내 시작한 경우, MACE 위험이 31%감소하였다 (RR: 0.69 [95% CI: 0.60-0.80], 위험 차이: -1.84% [95% CI: -2.42 to -1.26]). 91-180일 또는 180-360 이내 시작한 경우에도 각각 12% (RR: 0.88 [0.79-0.99]), 10% (RR: 0.90 [0.82-0.98])의 위험 감소 효과를 보여주었으며, 이러한 결과는 다양한 하위군 분석에서도 일관되게 나타났다.

GLP-1RA 치료 중단은 제2형 당뇨병 환자의 주요 심혈관 사건 위험 증가와 연관되며, 중단이 불가피한 경우에는 90일 이내 SGLT2 억제제의 조기 시작이 이 위험을 줄일 수 있는 효과적인 전략이 될 수 있다. 본 연구의 결과는 다른 데이터환경에서의 추가적인 확인이 필요하며, 재현된다면 환자에게 GLP-1RA 치료지속을 지원하고, 불가피한 경우 조기 대체 전략을 마련하는 것이 정책적으로도 중요할 것이다.

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