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Title Page 1

Contents 4

ABSTRACT 10

CHAPTER Ⅰ. [제목없음] 12

ABSTRACT 12

1.1. INTRODUCTION 14

1.1.1. Acute myeloid leukemia (AML) 14

1.1.2. Chronic myeloid leukemia (CML) 15

1.1.3. Amino acid metabolism 16

1.1.4. Activating transcription factor 4 (ATF4) in metabolic adaptation 17

1.1.5. Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) in metabolic adaptation 18

1.1.6. DEP domain-containing mTOR-interacting protein (DEPTOR) 18

1.1.7. RNA-binding protein MUSASHI2 (MSI2) and AML 20

1.1.8. KIF11 20

1.1.9. Purpose of the study 21

1.2. MATERIALS AND METHODS 22

1.2.1. Cell lines 22

1.2.2. Animal Study 22

1.2.3. Cell Isolation and FACS Analysis 23

1.2.4. Ex-vivo culture assay 23

1.2.5. Generation and Analysis of Leukemic Mice 24

1.2.6. In vitro methylcellulose colony formation assays 24

1.2.7. Human leukemia specimens and gene expression studies 25

1.2.8. DNA comet assay 25

1.2.9. Mitochondrial membrane potential (ΔΨ) assay 26

1.2.10. Measurement of total ROS production 26

1.2.11. Cell proliferation assay (MTT assay) 26

1.2.12. Western blotting analysis 27

1.2.13. Immunoprecipitation-mass spectrometry (IP-MS) 28

1.2.14. RNA extraction and RT-qPCR 29

1.2.15. Constructs and virus production 29

1.2.16. Ubiquitination Assay 30

1.2.17. Colocalization analysis 30

1.2.18. Lysosome Fractionation from HeLa Cells 31

1.2.19. Statistical analysis 31

1.3. RESULTS 33

1.3.1. DEPTOR expression is induced by amino acid deprivation 33

1.3.2. DEPTOR expression positively correlates with MSI2 35

1.3.3. ATF4 regulates MSI2/DEPTOR signaling during amino acid deprivation 37

1.3.4. DEPTOR is markedly overexpressed and correlates with adverse clinical outcomes in primary AML patient samples 38

1.3.5. DEPTOR depletion induces cell cycle arrest, DNA damage, and apoptosis 41

1.3.6. Impaired Development and Progression of MLL-AF9/NRAS-Induced AML in the Absence of DEPTOR 43

1.3.7. DEPTOR is essential for bcCML progression and LSCs maintenance 46

1.3.8. Hematopoiesis and HSC repopulation are unaffected by Deptor deletion 48

1.3.9. DEPTOR interacts with KIF11 and modulates its expression 50

1.3.10. DEPTOR stabilizes KIF11 by preventing its ubiquitination and proteasomal degradation 52

1.3.11. KIF11 partially compensates for DEPTOR depletion 54

1.3.12. DEPTOR plays a critical role in cellular adaptation to amino acid starvation 56

1.3.13. The DEPTOR-KIF11 axis modulates mTOR subcellular localization under amino acid starvation 59

1.4. DISCUSSION 62

1.5. CONCLUSION 67

CHAPTER Ⅱ. [제목없음] 68

ABSTRACT 68

2.1. INTRODUCTION 70

2.1.1. Aging kidneys 70

2.1.2. Acute kidney injury (AKI) 71

2.1.3. Chronic Kidney Disease (CKD) 72

2.1.4. Senescence 73

2.1.5. Kidney fibrosis 75

2.1.6. Angiotensin Ⅱ Type 1 receptor (AT1R) 77

2.1.7. Panax ginseng 78

2.1.8. Ginsenoside Rd 79

2.1.9. Purpose of study 80

2.2. MATERIALS AND METHODS 81

2.2.1. Cell culture and drug treatment 81

2.2.2. Animal study 81

2.2.3. Isolation of primary proximal tubular epithelial cells (PTCs) 83

2.2.4. SA-β-gal assay 83

2.2.5. Quantitative real-time polymerase chain reaction 84

2.2.6. Western blot analysis 84

2.2.7. Molecular docking assay 85

2.2.8. Biacore assay 85

2.2.9. Competitive binding assay 86

2.2.10. Histology and immunohistochemistry 86

2.2.11. At1r siRNA transfection 87

2.2.12. Blood urea nitrogen (BUN) assay 87

2.2.13. Measurement of total ROS production 88

2.2.14. Mitochondrial membrane potential (ΔΨm) assay 88

2.2.15. Mitochondrial staining 88

2.2.16. Ang Ⅱ binding and localization 89

2.2.17. Hydroxyl radical scavenging assay 89

2.2.18. Statistical analysis 90

2.3. RESULTS 91

2.3.1. GRd suppresses cellular senescence and α-SMA expression in vitro 91

2.3.2. AT1R is key mediator of renal senescence and fibrosis during kidney aging and injury 93

2.3.3. GRd directly interacts with AT1R protein, preventing the binding of Ang Ⅱ to AT1R 96

2.3.4. GRd treatment alleviates renal fibrosis in aged mice 98

2.3.5. GRd protects against kidney fibrosis and enhances kidney function in a chronic kidney disease (CKD) model in vivo 100

2.3.6. GRd exerts renoprotective effects against kidney fibrosis and dysfunction in an acute kidney injury (AKI) model in vivo 103

2.3.7. GRd treatment partially restored mitochondrial homeostasis in aged and injured kidneys 106

2.3.8. GRd protects against DNA damage and DDR in aged and injured kidneys 109

2.3.9. GRd attenuates cellular senescence and SASP in kidney injury models and aged mice 111

2.4. DISCUSSION 114

2.5. CONCLUSION 117

REFERENCES 118

ABBREVIATION 130

DECLARATION 132

국문요약 134

List of Figures 8

Figure 1.3.1. DEPTOR upregulates during amino acid starvation 34

Figure 1.3.2. MSI2 binds to and transcriptionally stabilizes DEPTOR 36

Figure 1.3.3. The MSI2-DEPTOR axis is modulated by ATF4 during amino acid... 38

Figure 1.3.4. Elevated DEPTOR expression associates with poor prognosis in AML... 40

Figure 1.3.5. DEPTOR depletion increases the levels of cell cycle arrest, DNA damage,... 42

Figure 1.3.6. Deptor is essential for the progression of MLL-AF9/NRAS-induced AML in... 45

Figure 1.3.7. Deptor is essential for the progression of bcCML in vivo 47

Figure 1.3.8. Hematopoiesis remains unaffected by Deptor deletion 49

Figure 1.3.9. DEPTOR binds to KIF11 and regulates its stability 51

Figure 1.3.10. DEPTOR inhibits KIF11 ubiquitination and prevent its proteasomal... 53

Figure 1.3.11. DEPTOR depletion is partially rescued by the ectopic expression of KIF11 55

Figure 1.3.12. DEPTOR depletion inhibits adaptive response and mTORC1 pathway... 58

Figure 1.3.13. DEPTOR-KIF11 axis disruption leads to mTORC1 mislocalization during... 60

Figure 1.4.1. Proposed upstream regulatory mechanism of DEPTOR 64

Figure 1.5.1. Schematic Representation of DEPTOR Role in AML Progression... 67

Figure 2.3.1. GRd inhibits Ang II-induced senescence and α-SMA expression in tubular... 92

Figure 2.3.2. AT1R induction is associated with kidney senescence and fibrosis during... 94

Figure 2.3.3. GRd binds to AT1R protein and prevents the binding of Ang II to AT1R 97

Figure 2.3.4. GRd treatment reduces kidney fibrosis in aged mice 99

Figure 2.3.5. GRd protects against kidney fibrosis in an adenine-induced CKD model in... 102

Figure 2.3.6. GRd exerts renoprotective effects against kidney fibrosis in a cisplatin-... 105

Figure 2.3.7. GRd treatment maintains mitochondrial homeostasis and reduces excessive... 108

Figure 2.3.8. GRd treatment reduces DNA damage and DDR pathway activity in vivo 111

Figure 2.3.9. GRd treatment reduces senescence and SASP in vivo 113

Figure 2.5.1. Schematic representation of GRds mechanism of action in kidney... 117

초록보기

 전세계 인구는 전례 없는 고령화의 흐름을 겪고 있습니다. 2024년 기준, 65세 이상의 인구는 전체의 약 10%를 차지하고 있으며, 2050년에는 이 비율이 16%를 초과할 것으로 전망됩니다. 이러한 고령화는 평균 기대수명의 급격한 증가와 함께 나타나고 있으며, 1990년 64세였던 기대수명은 2019년 72.8세로 증가했으며, 2050년에는 약 77.2세에 이를 것으로 예측됩니다. 이와 같은 변화는 의료 및 사회경제적 발전의 결과이지만, 동시에 노화 연관 질환의 부담 증가를 시사합니다.

생물학적 노화는 생리적 기능과 조직 재생 능력의 점진적인 저하로 특징지어지며, 이는 분자적 및세포 수준의 복합적인 변화에 의해 주도됩니다. 노화의 주요 특징으로는 텔로미어 단축, 유전체 불안정성, 후생유전학적 변화, 영양 감지 이상, 미토콘드리아 기능 저하, 그리고 만성 염증(inflammaging) 등이 있습니다. 이러한 변화들은 조직 항상성을 손상시키고, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 암, 만성 신장 질환 등 다양한 비감염성 질환(NCDs)의 발생 위험을 증가시킵니다.

본 논문에서는 노화와 밀접한 관련이 있는 두 가지 주요 질환, 즉 공격적인 골수성 백혈병과 신장 섬유화 질환을 중점적으로 다룹니다. 두 질환 모두 노화 관련 분자적 변화에 크게 영향을 받지만, 각각의 병태생리적 환경에서 노화가 미치는 영향은 상이하게 나타납니다. 공격적인 골수성 백혈병에서는 DNA 손상과 산화적 스트레스의 축적이 초기에는 백혈병 전환을 유도하지만, 과도한 스트레스는 오히려 암세포의 사멸을 유도할 수 있습니다. 반면, 신장 질환에서는 지속적인 DNA 손상과 산화 스트레스가세포 노화를 유발하여 섬유화와 조직 기능 저하를 촉진합니다.

이러한 상반된 결과는 노화 조직 내 스트레스 적응 기전이 질환 맥락에 따라 다르게 작용함을 시사합니다. 다양한 병리적 환경에서 노화된세포가 대사적, 유전독성 및 산화적 스트레스에 어떻게 반응하는지를 이해하는 것은, 노화에 적합한 맞춤형 치료 전략 개발에 있어 매우 중요합니다. 본 연구는 이러한 메커니즘을 규명하고, 노화 관련 현액암과 신장 섬유화 질환에 대한 치료적 접근을 모색하는 데 목적을 두고 있습니다.

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