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목차

표제지=0,1,1

제출문=1,2,1

보고서 초록/고영희=2,3,1

요약문=3,4,6

SUMMARY=9,10,3

CONTENTS=12,13,3

목차=15,16,3

제1장 연구개발파제의 개요=18,19,1

제1절 연구개발의 필요성=18,19,1

1. 연구개발의 과학기술, 사회경제적 중요성=18,19,1

가. 기술적 측면=18,19,1

(1) 류마티스 관절염에 대한 개요=18,19,1

(2) 류마티스 관절염의 발병 과정=18,19,2

(3) 류마티스 관절염 치료를 위한 작용점 분석=19,20,2

(4) 현재 사용되는 류마티스 관절염 치료제=21,22,1

(가) Steroid 및 NSAID 계열 소염진통제=21,22,1

(나) 항류마티스제제 계 열(Disease modifying antirheumaticdrugs,DMARD)=21,22,1

(다) 면역억제제 계열=21,22,2

(라) 생물학적 제제 (Anti-TNf-a, IL-1 Biologicals)=22,23,1

나. 경제산업적 측면=22,23,2

다. 사회ㆍ문화적 측면=23,24,1

제2절 연구개발의 목적 및 범위=23,24,1

1. 연구개발의 목적=23,24,1

2. 연구개발의 범위=23,24,2

3. 분자작용점 분석 및 배경=24,25,1

가. TNF-a의 역할 및 분자표적으로의 타당성=24,25,2

나. TACE를 이용한 저분자 TNF-u저해제 개발=25,26,2

제2장 국내외 기술개발 현황=27,28,1

제1절 국내외의 기술개발현황=27,28,1

1. 국외 기술개발 현황=27,28,1

2. 국내 기술개발 현황=27,28,2

제3장 연구개발수행 내용 및 결과=29,30,1

제 1절 선도물질 도출 및 작용점 분석=29,30,1

1. 선도물질의 활성 분석 및 작용점의 Validation=29,30,1

가. 선도물질 (KBH-Al7B)의 In Vivo 활성분석=29,30,2

나. 선도물질 (KBH-Al7B)의 기전연구 및 작용점의 Validation=30,31,1

(1) TNf-a의 m-RNA의 PCR 분석(Time Course)=30,31,2

(2) TNf-a 및 Pro-TNFa의 정량적분석 (Westem Blotting)=31,32,1

(3) TACE세포주에서의 TACE 저해제의 시간대별 세포저해활성측정=31,32,2

(4) TACE와 a-Secretace의 상관관계로 인한 치매유발의 가능성확인=32,33,2

제2절 선도물질 최적화=33,34,1

1. 선도물질 최적화 및 효소 및 세포시험계에서의 활성평가=33,34,2

가. 선도물질 (KBH-Al7B)의 Close Analogues의 확보 및 활성평가=34,35,1

(1) Pyone 유도체의 합성과 활성평가=34,35,2

(2) 분자설계 기술을 응용한 작용점-리간드 결합모드 분석 및 새로운 coumarine 유도체의 도출=35,36,4

(3) Lactam유도체의 설계, 확보 및 활성평가=38,39,2

2. 선도물질 최적화에 필요한 효소-세포-동물 시험계의 확보 및 평가=39,40,1

가. 선도물질 최적화에 필요한 효소-세포-동물 시험계의 확보=39,40,2

(1) TACE, MMP효소 시험계 화보=40,41,1

(2) 세포시험계의 TNF-a의 생성억제 실험=40,41,1

(3) 동물 시험계의 TNF-a의 생성억제 실험=40,41,2

(4) 관절염 유도 동물시험계 실험=41,42,1

(가) Adjuvant-induced arthritis model=41,42,1

(나) Collagen-induced arthritis model=41,42,1

(다) Carrageenan-induced paw edema 시험계=41,42,2

나. 확보된 효소-세포-동물 시험계의 활성 평가를 통한 선도물질 최적화=42,43,1

(1) In VivoTNF-a lnhibition Model=42,43,2

(2) Zymosan lnduced Inlammation Model=43,44,1

제3절 후보물질 도출=44,45,1

1. 선도물질 최적화에 따른 후보물질 도출=44,45,1

가. 관절염 동물시험계의 횔성평가=44,45,1

(1) In vivo Zymosan induced Arthritis Model=44,45,1

(2) In vivo Ajuvant induced Arthritis Model=44,45,2

(3) Invivoair-pouchModel=45,46,1

나. In vivo Pharmacokinetics 시험계, 급성독성을 이용한 후보물질의 평가=45,46,1

(1) In vivo Pharmacokinetics 시험계의 평가=46,47,1

(2) In vivo／in vitro 독성 시험계 평가=46,47,1

(3) 후보물질의 종합적인 결과 요약=46,47,2

제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도=48,49,1

제1절 목표 및 달성도=48,49,1

1.1 단계ㆍ연차별 연구개발 목표=48,49,1

2.1 단계 및 연차별 추진전략=48,49,2

3.1 단계ㆍ연차별 연구개발 목표, 내용, 결과 및 달성도=49,50,2

4.1 단계 연구개발 성과물 목록=51,52,3

제2절 관련분야 기여도=53,54,1

1. 연구결과의 실용화에 따른 기여=53,54,2

가. 기술적 기여도=54,55,1

(1) 과학기술적 성과=54,55,1

(2) 사업화로서의 성과=54,55,2

나. 산업ㆍ공공분야 기여도=55,56,1

(1) 산업분야=55,56,1

(2) 공공분야=55,56,1

(3) 관련분야 연구개발 인프라 구축=55,56,1

제5장 연구개발결과의 활용계획=56,57,1

제1절 연구개발결과의 활용계획=56,57,1

1. 기술실시 계약(라이센싱)의 내용=56,57,2

2. 연구개발성과의 실용화=57,58,1

가. 국내외 시장 현황 및 전망=57,58,2

나. 연구성과의 실응화에 따른 향후 연구 계획=59,60,1

(1) 현상황에서의 기술적 취약점 및 극복방안=59,60,1

(2) 최종후보물질 도출을 위한 계획=59,60,2

(3) 최종후보물질 도출을 위한 과제 운용계획=60,61,1

제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보=61,62,1

제1절 경쟁관계에 있는 DPC333에 관한 정보=61,62,1

1. DPC333의 활성개요 및 현황=61,62,1

2. 다른 TACE 저해제들의 개발상황=61,62,2

제7장 참고문헌=63,64,4

영문목차

[title page etc.]=0,1,12

CONTENTS=0,13,6

Chapter l. General Introduction=18,19,1

Section l. Necessity of the Studies=18,19,1

1. Scientific, Social and Economical Significance=18,19,1

A. Technical Aspects=18,19,1

(1) General lntroductio to RA=18,19,1

(2) Pathological Process of RA=18,19,2

(3) Potential Targets for RA Therapy=19,20,2

(4) Current Medicines for RA Therapy=21,22,2

B. Industrial Aspects=22,23,2

C. Social and Cultural Aspects=23,24,1

Section 2. Objectives and scopes of the studies=23,24,1

1. Objectives of the studies=23,24,1

2. Scopes of the stuIdies=23,24,2

3. Rationales of Anti-TNF-a Targets=24,25,1

A. Roles and Rationale of TNf-a for RA Therapy=24,25,2

B. Small Molecule Discovery of TACE Inhibitors=25,26,2

Chapter 2. Domestic and foreign Status=27,28,1

Section l. Domestic and Foreign Technical Status=27,28,1

1. foreign Technical Status=27,28,1

2. Domestic Technical Stafus=27,28,2

Chapter3. Results=29,30,1

Section l. Lead Discovery and Target Validation=29,30,1

1. Evaluation of and Target Validation=29,30,1

A. Iu Vivo Evaluation of KBH-Al7B=29,30,2

B. Mechanism Study of KBH-Al7B=30,31,4

Section 2.read Optimization=33,34,1

1. In Vivo Lead Optimization=33,34,2

A. Molecular Design and Bio-Evaluation=34,35,1

(1) Pyrone Derivatives=34,35,2

(2) Coumarine Derivatives=35,36,4

(3) Lactam Derivatives=38,39,2

2. Bioassay System for Lead Optimization=39,40,1

A. Bioassay System for Lead Optimization=39,40,2

(1) TACE, MMP Enzymatic Assays=40,41,1

(2) Cellular TNf-a lnhibition Assay=40,41,1

(3) In Vivo TNf-a lnhibition Assay=40,41,2

(4) RA Disease Models=41,42,2

B. In Vivo Lead Optimization=42,43,1

(1) In Vivo TNf-a lnhibition Model=42,43,2

(2) Zymosan Induced Infiammation Model=43,44,1

Section 3. Candidate Discovery=44,45,1

1. Candidate Selection-In Viuo Evaluation=44,45,1

A. RA Disease Models=44,45,1

(1) In vivo Zymosan induced Arthritis Model=44,45,1

(2) In vivo Ajuvant induced Arthritis Model=44,45,2

(3) In vivo air-pouch Model=45,46,1

B. Candidateselection-PK／TOX=45,46,1

(1) In vivo Pharmacokinetics=46,47,1

(2) Inv ivo／in vitro TOX=46,47,1

(3) Summary for candidates=46,47,2

Chapter 4. Achievement and contribution=48,49,1

Section l. Achievement and contribution=48,49,1

1. Objectives of the Study=48,49,1

2. Strategy of the Study=48,49,2

3. Achievement of the study=49,50,2

4. List of Achievement=51,52,3

Seccon 2. Contribution=53,54,1

1. Contribution for Practices=53,54,2

A. Technical Contribution=54,55,2

B. Industrial and Social Contribuuon=55,56,1

Chapter 5. future Plans=56,57,1

Section l. Future Plans=56,57,1

1. Contents of Licensing Agreement=56,57,2

2. future Plans for Application=57,58,4

Chapter 6. Other Inforrnation=61,62,1

Section l.Dpc333 and Other Competitors=61,62,1

1. DPC333=61,62,1

2. Other Competitors=61,62,2

Chapter7. References=63,64,4

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