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Contents

I. INTRODUCTION 5

1. Colorectal cancer 5

2. Fatty acid synthase (FASN) 6

3. Emodin 7

II. MATERIALS AND METHODS 8

1. Materials 8

2. Cell culture 9

3. Cell viability Assay 9

4. Western blotting analysis 10

5. RNA isolation and reverse transcription-polymerase chain reaction 10

6. Fatty acid synthase activity assay 11

7. Free fatty acid quantification assay 11

8. Annexin V/Propidium iodide staining 12

9. Flow cytometric analysis 12

III. RESULTS 13

1. Emodin inhibits cell proliferation in human colon cancer cell lines. 13

2. Emodin suppresses the FASN protein level in HCT116 cells. 17

3. Emodin inhibits intracellular FASN activity and intracellular free fatty acids. 22

4. Combined treatment of emodin and the FASN blocker cerulenin has additive effects on cell growth and apoptosis. 25

5. Palmitate rescues emodin-induced anti-proliferative effects and apoptosis. 31

6. Emodin alters PI3K/Akt and ERK1/2 phosphorylation by inhibiting FASN. 34

IV. DISCUSSION 39

V. CONCLUSIONS 43

REFERENCES 45

국문초록 53

초록보기

 Fatty acid synthase (FASN)는 대장암의 진행에 있어 중요한 역할을 하는 de novo fatty acid synthesis의 중요한 동화 효소이다. 따라서 FASN의 높은 발현은 대장암 치료에 있어서 중요한 분자적 표적이 될 수 있다. Emodin은 anthraquinone에서 얻어지는 생합성 물질로 대장암을 포함한 다양한 암에서 항암 효과를 나타내는 것으로 알려져 있지만, 그 분자적 기전은 아직 완전히 알려져 있지 않다. 본 연구는 FASN 유전자의 발현과 효소 활성도가 대장암 세포주에서 emodin에 의해 억제될 것인지 알아보기 위해 시행되었다. Emodin에 의한 세포 증식 억제 효과는 SW480, SNU-C2A, 또는 SNU-C5 세포주와 비교하여 HCT116 세포주에서 가장 큰 것으로 나타났으며 HCT116 세포주는 FASN 단백질을 가장 높게 발현했다. Emodin은 HCT116 세포주에서 단백질 ubiquitination의 증가에 기인한 단백질 분해에 따라 FASN 단백질의 발현을 유의하게 하향 조정했으며 Emodin은 세포내 FASN 효소 활성을 억제하고 세포내 유리 지방산의 양을 감소시켰다. Emodin이 세포 증식을 억제하고 사멸을 유도하는 효과는 용량과 처리 시간에 비례하였다. 상용화된 FASN 억제제인 cerulenin을 emodin과 병합 처리했을 때 이러한 효과는 더욱 향상되었고, FASN 반응의 최종 합성 물질인 palmitate는 emodin이 유도한 세포 활성과 사멸을 상쇄하는 효과를 보였다. 또한 Emodin은 phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mitogen-activated protein kinases/extracellular signal-regulated kinases 1/2 등의 FASN와 관련된 신호 전달 체계를 변화시켰다. 이러한 결과는 세포 성장과 사멸에 대한 emodin의 조절 효과가 FASN의 억제에 기인한다는 사실을 의미하며, 대장암의 치료에 있어 분자적 배경에 대한 정보를 제공하고 이를 활용한 대장암 치료의 발전에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.

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