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Title Page

Contents

LIST OF ABBREVIATIONS 13

Abstract 14

I. Introduction 16

1.1. Influenza virus 16

1.2. Mechanism of neuraminidase inhibitor 18

1.3. Mushroom 21

1.4. Aim of study 22

II. MATERIALS AND METHODs 23

2.1. Instruments and reagents 23

2.2. Fungal materials 24

2.3. Extraction and isolation 25

1) Extraction and isolation 25

2) HPLC analysis 25

2.4. Neuraminidase (H1N1, H5N1, H3N2) inhibition assay 26

2.5. Virus and cell 27

2.6. Antiviral and cytotoxicity Assays 28

III. Results 29

3.1. Screening of neuraminidase inhibitor from higher fungi 29

3.2. Pseudomerulius curtisii 31

1) Isolation of p-terphenyls from P. curtisii 32

2) Structure elucidation of isolated p-terphenyls from P. curtisii 33

3) Neuraminidase inhibitory effects 90

4) Determination of kinetic mode 92

3.3. Phellinus baumii 94

1) Isolation of polyphenols from P. baumii 95

2) Structure elucidation of polyphenols from P. baumii 96

3) Inhibitory effects of compounds from P. baumii 129

4) Determination kinetic mode of compounds 131

5) Antiviral activity against influenza A virus 133

6) The effect on influenza A virus-induced CPE 135

3.4. Phellinus igniarius 137

1) Isolation of polyphenols from P. igniarius 138

2) Structure elucidation of polyphenols from P. igniarius 139

3) Inhibitory effects of compounds from P. igniarius 147

4) Determination kinetic mode of compounds 149

5) Antiviral activity against influenza A virus 151

6) The effect on influenza A virus-induced CPE 153

IV. DISCUSSION 156

V. REFERENCES 158

요약 166

List of Tables

Table 1. Screening of neuraminidase inhibitor from higher fungi. 30

Table 2. ¹H NMR spectral data of compound 1. 35

Table 3. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 2. 40

Table 4. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 3. 49

Table 5. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 4. 58

Table 6. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 5. 67

Table 7. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 6. 71

Table 8. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 7. 79

Table 9. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 8. 88

Table 10. Inhibitory effects of compounds 1-8 on NAs from rvH1N1,... 91

Table 11. ¹H NMR spectral data of compound 9. 99

Table 12. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 10. 107

Table 13. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 11. 114

Table 14. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 12. 121

Table 15. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 13. 128

Table 16. Inhibitory effects of compounds 9-13 on NAs from rvH1N1,... 130

Table 17. In vitro anti-influenza virus activities of compounds 9-15 in... 134

Table 18. ¹H and ¹³C NMR spectral data of compound 14. 142

Table 19. ¹H spectral data of compound 15. 146

Table 20. Inhibitory effects of compounds 14-15 on NAs from... 148

Table 21. In vitro anti-influenza virus activities of compounds 14-15 in... 152

List of Figures

Fig. 1. Influenza A virus-virion. 17

Fig. 2. Mechanism of neuraminidase inhibitor. 19

Fig. 3. Chemical structures of neuraminidase inhibitors. 20

Fig. 4. Photograph of Pseudomerulius curtisii. 31

Fig. 5. ¹H NMR spectrum of compound 1 (400 MHz, CD₃OD). 34

Fig. 6. Chemical structure of compound 1. 34

Fig. 7. ¹H NMR spectrum of compound 2 (400 MHz, CD₃OD). 37

Fig. 8. ¹³C NMR spectrum of compound 2 (400 MHz, CD₃OD). 37

Fig. 9. HMBC spectrum of compound 2. 38

Fig. 10. Mass spectrum of compound 2. 39

Fig. 11. Chemical structure of compound 2. 39

Fig. 12. ¹H NMR spectrum of compound 3 (400 MHz, CD₃OD). 43

Fig. 13. ¹³C NMR spectrum of compound 3 (400 MHz, CD₃OD). 43

Fig. 14. ¹H-¹H COSY spectrum of compound 3. 44

Fig. 15. HMQC spectrum of compound 3. 45

Fig. 16. HMBC spectrum of compound 3. 46

Fig. 17. Mass spectrum of compound 3. 47

Fig. 18. Structure of compound 3 elucidated by... 48

Fig. 19. Chemical structure of compound 3. 48

Fig. 20. ¹H NMR spectrum of compound 4 (400 MHz, CD₃OD). 51

Fig. 21. ¹³C NMR spectrum of compound 4 (400 MHz, CD₃OD). 51

Fig. 22. DEPT spectrum of compound 4. 52

Fig. 23. ¹H-¹H COSY spectrum of compound 4. 53

Fig. 24. HMQC spectrum of compound 4. 54

Fig. 25. HMBC spectrum of compound 4. 55

Fig. 26. Mass spectrum of compound 4. 56

Fig. 27. Structure of compound 4 elucidated by... 57

Fig. 28. Chemical structure of compound 4. 57

Fig. 29. ¹H NMR spectrum of compound 5 (400 MHz, CD₃OD). 60

Fig. 30. ¹³C NMR spectrum of compound 5 (400 MHz, CD₃OD). 60

Fig. 31. DEPT spectrum of compound 5. 61

Fig. 32. ¹H-¹H COSY spectrum of compound 5. 62

Fig. 33. HMQC spectrum of compound 5. 63

Fig. 34. HMBC spectrum of compound 5. 64

Fig. 35. Mass spectrum of compound 5. 65

Fig. 36. Structure of compound 5 elucidated... 66

Fig. 37. Chemical structure of compound 5. 66

Fig. 38. ¹H NMR spectrum of compound 6 (400 MHz, CD₃OD). 69

Fig. 39. ¹³C NMR spectrum of compound 6 (400 MHz, CD₃OD). 69

Fig. 40. Mass spectrum of compound 6. 70

Fig. 41. Chemical structure of compound 6. 70

Fig. 42. ¹H NMR spectrum of compound 7 (400 MHz, CD₃OD). 73

Fig. 43. ¹³C NMR spectrum of compound 7 (400 MHz, CD₃OD). 73

Fig. 44. ¹H-¹H COSY spectrum of compound 7. 74

Fig. 45. HMQC spectrum of compound 7. 75

Fig. 46. HMBC spectrum of compound 7. 76

Fig. 47. Mass spectrum of compound 7. 77

Fig. 48. Structure of compound 7 elucidated... 78

Fig. 49. Chemical structure of compound 7. 78

Fig. 50. ¹H NMR spectrum of compound 8 (400 MHz, CD₃OD). 82

Fig. 51. ¹³C NMR spectrum of compound 8 (400 MHz, CD₃OD). 82

Fig. 52. ¹H-¹H COSY spectrum of compound 8. 83

Fig. 53. HMQC spectrum of compound 8. 84

Fig. 54. HMBC spectrum of compound 8. 85

Fig. 55. Mass spectrum of compound 8. 86

Fig. 56. Structure of compound 8 elucidated... 87

Fig. 57. Chemical structure of compound 8. 87

Fig. 58. Chemical structures of compounds 1-8 isolated from the... 89

Fig. 59. Graphical determination of the type of inhibition for... 93

Fig. 60. Photograph of Phellinus baumii. 94

Fig. 61. ¹H NMR spectrum of compound 9 (600 MHz, CD₃OD). 97

Fig. 62. Mass spectrum of compound 9. 98

Fig. 63. Chemical structure of compound 9. 98

Fig. 64. ¹H NMR spectrum of compound 10 (400 MHz, CD₃OD). 102

Fig. 65. ¹³C NMR spectrum of compound 10 (400 MHz, CD₃OD). 102

Fig. 66. HMQC spectrum of compound 10. 103

Fig. 67. HMBC spectrum of compound 10. 104

Fig. 68. Mass spectrum of compound 10. 105

Fig. 69. Structure of compound 10 elucidated... 106

Fig. 70. Chemical structure of compound 10. 106

Fig. 71. ¹H NMR spectrum of compound 11... 109

Fig. 72. ¹³C NMR spectrum of compound 11... 109

Fig. 73. HMQC spectrum of compound 11. 110

Fig. 74. HMBC spectrum of compound 11. 111

Fig. 75. Mass spectrum of compound 11. 112

Fig. 76. Structure of compound 11 elucidated... 113

Fig. 77. Chemical structure of compound 11. 113

Fig. 78. ¹H NMR spectrum of compound 12 (400 MHz, CD₃OD). 116

Fig. 79. ¹³C NMR spectrum of compound 12 (400 MHz, CD₃OD). 116

Fig. 80. HMQC spectrum of compound 12. 117

Fig. 81. HMBC spectrum of compound 12. 118

Fig. 82. Mass spectrum of compound 12. 119

Fig. 83. Structure of compound 12 elucidated... 120

Fig. 84. Chemical structure of compound 12. 120

Fig. 85. ¹H NMR spectrum of compound 13 (400 MHz, CD₃OD). 123

Fig. 86. ¹³C NMR spectrum of compound 13 (400 MHz, CD₃OD). 123

Fig. 87. HMQC spectrum of compound 13. 124

Fig. 88. HMBC spectrum of compound 13. 125

Fig. 89. Mass spectrum of compound 13. 126

Fig. 90. Structure of compound 13 elucidated... 127

Fig. 91. Chemical structure of compound 13. 127

Fig. 92. Graphical determination of the type of inhibition for... 132

Fig. 93. The effects of compounds 9-13 on influenza A virus-induced... 136

Fig. 94. Photograph of Phellinus igniarius. 137

Fig. 95. ¹H NMR spectrum of compound 14 (400 MHz, CD₃OD). 140

Fig. 96. ¹³C NMR spectrum of compound 14 (400 MHz, CD₃OD). 140

Fig. 97. Mass spectrum of compound 14. 141

Fig. 98. Chemical structure of compound 14. 141

Fig. 99. ¹H NMR spectrum of compound 15 (400 MHz, CD₃OD). 144

Fig. 100. Mass spectrum of compound 15. 145

Fig. 101. Chemical structure of compound 15. 145

Fig. 102. Graphical determination of the type of inhibition for... 150

Fig. 103. The effects of compounds 14-15 on influenza A... 154

Fig. 104. Chemical structures of compounds 9-15 isolated from the... 155

초록보기

 인플루엔자 바이러스는 Orthomyxoviridae과에 속하는 RNA 바이러스 이며 nucleoprotein과 게놈구조의 차이에 따라 A, B 및 C 세 가지 형태로 나누어진다. B형과 C형 인플루엔자 바이러스는 사람에게만 감염되나, A형은 사람, 돼지, 말, 개 및 조류 등에 감염된다. A형은 2개의 표면 당단백질인 hemagglutinin (HA)과 neuraminidase(NA)의 항원성에 따라 다양한 혈청형으로 분류된다. 이러한 당단백질은 바이러스의 감염 및 복제에 중요한 역할을 한다. Hemagglutinin은 숙주세포의 표면에 있는 말단 시알산 (sialic acid) 잔기와 결합하여 바이러스를 부착시키고 순차적으로 바이러스가 숙주세포로 침투할 수 있게 하며, Neuraminidase는 감염된 세포내에서 복제 및 증식된 바이러스가 세포표면의 시알산의 glycosidic bond를 절단하여 바이러스가 숙주 세포로부터 분리될 수 있게 해주는 역할을 한다. Neuraminidase는 인플루엔자 바이러스의 감염과 확산에 중요한 역할을 하므로 항바이러스의 주요 표적 (target)이다. 최근 neuraminidase 저해제는 인플루엔자 치료에 새로운 표적으로 상당한 주목을 받았다.

고등균류(버섯)으로부터 neuraminidase 저해제를 스크리닝한 결과 곰우단버섯 (Pseudomerulius curtisii)의 자실체에서 활성이 나왔고 neuraminidase 저해 활성결과 활성화합물을 갖는 것으로 밝혀졌다. 6개의 새로운 p-terphenyl 유도체 화합물과 2개의 알려진 화합물이 확인되었고 곰우단버섯 자실체의 메탄올 추출물에서 분리 되었다. 곰우단버섯 자실체의 메탄올 추출물을 물에 녹여 에틸아세테이트 넣어 분획하였다. HPLC를 사용하여 정제하였다. 활성화합물의 구조는 NMR (1D-, 2D-NMR)등 다양한 분광 분석, 질량 분석 (FAB 고분해능 질량 분석)등을 이용하여 구조동정 하였다. 화합물들의 neuraminidase 저해 활성 결과 Crutisian K (1), S (2), compounds 5-6에서 농도 의존적으로 나타나며 IC50 값은 각각 7.0, 20.0, 15.4, 9.3 μM의 활성결과를 나타내었다.

장수진흙버섯 (Phellinus baumii) 및 말똥진흙버섯 (Phellinus igniarius)의 메탄올 추출물에서 8개의 페놀 화합물은 분리되었다. 분리된 화합물들은 핵자기공명법 및 질량분석 등의 분광학적인 분석을 사용하여 히스피딘 (9), 하이포로민 B (10), 이노스케빈 A (11), 다발리아락톤 (12), 페리글라이딘 D (13), 페리글라이딘 E (14), 페리글라이딘 G (15)로 구조동정 되었다. 화합물 9-15은 H1N1뉴라미니데이즈 저해활성 결과 농도의존적으로 나타나며 IC50 값은 각각 50.9, 22.9, 20.0, 14.2, 8.8, 8.1과 8.0 μM로 나타내었다. 또한 이 화합물은 MDCK 세포를 이용하여 바이러스의 세포병변효과 (CPE)환원 분석을 억제하였다. 이러한 결과는 Phellinus baumii 및 Phellinusigniarius의 폴리페놀은 바이러스 감염에 대한 예방 및 치료 전략에 대한 유망한 후보로 좋다.

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